Een informatie-theoretische aanpak om surrogaat biomerkers statistisch te valideren met time-to-event eindpunten

Idealiter worden klinische studies uitgevoerd om bewijs te leveren dat een (nieuwe) behandeling een positief effect heeft op een klinische relevante uitkomst, zoals een verlenging van de overlevingstijd in oncologie. Die klinische relevante uitkomsten zijne soms problematisch omdat ze een lange opvolgperiode vergen, de meting van de uitkomst duur is, en/of de meting gepaard gaat met een invasieve procedure. Dat kan de studiedesign bemoeilijken, de studieperiode verlengen en de kosten van de studie verhogen. Daarom worden soms alternatieve uitkomsten voorgesteld, die niet of minder gepaard gaan met deze problemen. Zulke uitkomsten worden surrogaten genoemd. Zo kan tijd tot tumorresponse gebruikt worden in plaats van de overlevingstijd. Echter, vooraleer de klinische uitkomst vervangen wordt door een surrogaat, moet de surrogaat statistisch gevalideerd worden. Inderdaad, een hoge correlatie tussen de klinisch relevante uitkomst en de surrogaat betekent niet dat de surrogaat geschikt is. Dit doctoraatsproject is gemotiveerd door enkele Janssen Pharmaceutica projecten waar de statistische analyse van surrogaten nuttig kan zijn, en wellicht zal bijdragen aan het succes van deze projecten. De huidige gouden standaard methode om surrogaten te valideren (de meta-analytische methode) heeft hoge data vereisten. Data van verschillende klinische studies over dezelfde ziekte, en die gebruik maken van behandelingen met een gelijkaardige werking, zijn nodig. Die data moeten daarbovenop beschikbaar zijn op het niveau van individuele patiënten. Onderzoekers worden soms geconfronteerd met situaties waar niet voldaan is aan die vereisten. In zulke situaties zijn data op het niveau van individuele patiënten soms slechts voor enkele klinische studies beschikbaar, met daarnaast geaggregeerde data vanuit de wetenschappelijke literatuur. Met geaggregeerde data worden gerapporteerde schattingen van het behandelingseffect bedoeld. Nochtans zijn er geen statistische methodes in de wetenschappelijke literatuur beschreven om data van individuele patiënten te combineren met zulke geaggregeerde data voor de validatie van surrogaten. In dit doctoraatsproject gaan we deze statistische methodologie ontwikkelen. Daarbovenop zal deze nieuw-ontwikkelde methodologie met de huidige methodes vergeleken worden door middel van Monte Carlo simulaties. Een andere situatie, die voornamelijk voorkomt in de vroegere stadia van medicijnontwikkeling, is wanneer data van slechts één klinische studie beschikbaar zijn. In deze situatie zijn de methodes hierboven beschreven niet geschikt. Een andere aanpak is dus vereist. In dit project wordt deze situatie vanuit een causale inferentie perspectief benaderd. Zulke methodes zijn voor bepaalde types uitkomsten al ontwikkeld, maar nog niet voor het geval waar een time-to-event surrogaat gebruikt wordt voor een time-to-event klinische uitkomst. Methodologie voor die laatste situatie zal verder ontwikkeld worden in dit project. Deze situatie komt relatief frequent voor in disciplines zoals oncologie waar progressievrije overleving bijvoorbeeld een potentieel surrogaat is voor overleving. Deze situatie gaat echter gepaard met extra moeilijkheden zoals tijdsorderingen in de uitkomsten. Zo is progressievrije overleving altijd kleiner dan of gelijk aan de overleving. Die moeilijkheden zullen expliciet meegenomen worden in de ontwikkeling van de methodologie. De statistische methodologie, die zal ontwikkeld worden, is echter meer algemeen toepasbaar dan de eerder vermelde Janssen Pharmaceutica projecten. Zo kan die methodologie gebruikt worden in toekomstige klinische studies, maar ook in niet-klinische studies en post-marketing studies. Deze kan bijvoorbeeld gebruikt worden om surrogaten te identificeren in niet-klinische studies met diermodellen voor Alzheimer. Daarnaast kan deze methodologie ook gebruikt worden in verband met onderhandelingen over de terugbetaling van nieuwe behandelingen. Tijdens zo’n onderhandelingen kan het nodig zijn om aan te tonen dat de behandeling een positief effect heeft op uitkomsten die relevant zijn voor de patiënt (bv. Als tumorgroei de uitkomst was in de fase 3 klinische studie). De nieuwe methodes zullen ook geïmplementeerd worden in statistische software (Surrogate R-package) om de toepassing van deze methodes te vereenvoudigen. De methodes zullen ook verspreid worden via wetenschappelijke publicaties en meetings (bv. Workshop of conferentie). Bovendien zullen deze methodes geïllustreerd worden in case studies in wetenschappelijke publicaties.