Onderzoek naar de rol van DNA methylatie in het falende en het verouderende hart

Veroudering is de belangrijkste risicofactor voor hartfalen. Hartspiercellen (cardiomyocyten, CMn) ondergaan leeftijds-geassocieerde veranderingen, leidend tot vermindering van functie, (onder andere) veroorzaakt door maladaptieve aanpassingen aan de hartspier, en hypertrofie van individuele cardiomyocyten. CMn zijn langlevend (decennia), en hebben een gelimiteerde celdelingscapaciteit. Transcriptionele variatie (heterogeniteit) tussen CMn neemt toe met de leeftijd, mogelijk schadelijk voor hartfunctie. Dit reflecteert niet alleen transcriptionele disregulatie, maar ook verschuivingen in CM-subpopulaties, zoals de verhoogde ratio maladaptieve- tot normale CMn. Transcriptie wordt deels gereguleerd door DNA methylatie (DNAm) (onderdeel van het epigenoom). Merkwaardig is dat algehele DNAm afneemt met de leeftijd. Onze data laten zien dat de expressie van TET2 DNA demethylase, toeneemt met de leeftijd en veel verschilt tussen CMn. Wij hypothetiseren dat transcriptionele veranderingen, die ten grondslag liggen aan hartdisfunctie als gevolg van veroudering, worden geïnduceerd door veranderingen in DNAm patronen. Daarnaast stellen wij dat de transcriptoomvariabiliteit tussen CMn, die tijdens de veroudering toeneemt, wordt bemiddeld door willekeurige veranderingen in DNAm veroorzaakt door verhoogde TET2 expressie.