Functionele karakterisatie van D630023F18Rik in de DNA-schaderespons en hersenontwikkeling

Embryonale hersenen zijn gevoelig voor ioniserende straling. Bijgevolg leidt prenatale blootstelling aan straling tot neurologische effecten zoals microcefalie, afwijkingen in de hersenmorfologie, cognitieve stoornissen of epilepsie. Daarom worden zwangere vrouwen erg beschermd tegen ioniserende straling en krijgen ze negatief advies voor radiotherapie. Het tumor onderdrukkende gen P53, een transcriptiefactor, is de belangrijkste regulator van de zogenaamde DNA-schaderespons, die in gang wordt gezet na DNA-schade door onder meer ioniserende straling. In 2015 werd een nieuw gen, D630023F18Rik, ontdekt als een nieuw P53-doelwit bij blootstelling van de hersenen van muizenembryo's aan ioniserende straling. Bovendien is de expressie van D630023F18Rik onder normale omstandigheden beperkt tot de hersenen en de nieren, maar na bestraling van het hele lichaam wordt D630023F18Rik in veel weefsels geüpreguleerd. Dit suggereert dat het een belangrijke rol speelt in de stralingsreactie op niveau van het organisme. Bovendien is de expressie van D630023F18Rik sterk geüpreguleerd tijdens de ontwikkeling van de hersenen, en verschillende van zijn eiwitinteractiepartners zijn belangrijk voor een goede hersenfunctie. Dit wijst erop dat D630023F18Rik ook belangrijk zou kunnen zijn voor een goede ontwikkeling van de hersenen. Samen suggereert dit dat de misregulatie van dit gen na prenatale blootstelling aan straling een rol zou kunnen spelen in de waargenomen afwijkingen in de hersenontwikkeling. In dit project willen we de biologische en fysiologische functies van D630023F18Rik in de DNA-schaderespons en normale hersenontwikkeling onderzoeken. Hiervoor zullen verschillende experimentele modellen gebruikt worden, waaronder D630023F18Rik knock-out muizen, primaire neuronale progenitor celculturen, en muis embryonale stamcellen. De resultaten van dit onderzoek zullen ons helpen om de functie van het tot nu toe ongekarakteriseerde D630023F18Rik gen te begrijpen. Dit kan fundamenteel inzicht verschaffen om te bepalen of D630023F18Rik een mogelijk farmaceutisch doelwit is voor neurologische defecten na blootstelling aan straling. Tenslotte zal het ons begrip van de P53-route in specifieke cellen verbeteren en misschien geassocieerde routes aan het licht brengen.