< Terug naar vorige pagina

Project

Subcellulaire Ca2+ signaal microdomeinen die cardiomyocyten reguleren groei en functie

De bloedcirculatie wordt mogelijk gemaakt door de pompfunctie van het hart, het belangrijkste vitale orgaan van het menselijk lichaam. Het hart is een spier die onafhankelijk van het centrale zenuwstelsel kan kloppen dankzij zijn elektrische activiteit. De excitatie/contractie van het hart verloopt via de voortplanting van een elektrische influx, de actiepotentiaal, door een groot aantal eiwitstructuren die ionenkanalen worden genoemd. Voor de autonome cardiale en contractiele activiteiten worden de L-type en T-type calciumspannings-afhankelijke kanalen gebruikt, de belangrijkste in het hart. Bovendien bestaan er ook verschillende spanningsonafhankelijke calciumingangen, onderverdeeld in Store-Operated Calcium Entry (SOCE) en Store-Independent Calcium Entry (SICE). De instroom van calcium kan dus door verschillende mechanismen worden gegenereerd. Zodra calcium het cytoplasma van de cardiomyocyten binnenkomt, worden microdomeinen van calcium gevormd naargelang de plaatsen waar calcium binnenkomt. Deze microdomeinen zijn voornamelijk betrokken bij calciumsignalering en reguleren diverse cellulaire processen op verschillende plaatsen in de cardiomyocyten. Ze vergroten namelijk de veelzijdigheid van calcium, reguleren de contractie van hartcellen en kunnen een calciumpool creëren die gen-transcriptie kan stimuleren. Toch blijft het onduidelijk hoe calcium de genexpressie kan reguleren die betrokken is bij de groei en het metabolisme van cardiomyocyten. Dit project zal de specifieke rol van calcium in cardiomyocyten door de vorming van gelokaliseerde microdomeinen belichten en welke mechanismen hierbij betrokken zijn. We zullen de centrale hypothese testen dat de verdeling van Ca2+-afhankelijke activiteiten berust op subcellulaire Ca2+-signaleringsmicrodomeinen die gekoppeld zijn aan hun eigen specifieke Ca2+-afhankelijke acties. Met behulp van geavanceerde beeldvorming op nanoschaal in combinatie met een genetisch gecodeerde toolkit van Ca2+ signaalmodulatoren en reporters om Ca2+ hanterende eiwitten en membranen te lokaliseren, zullen we Ca2+ veranderingen kwantificeren in subcellulaire microdomeinen waaronder de kern, de perinucleaire ruimte, de dyade en het cytosol. Activatie van genexpressie zal worden bepaald met behulp van RNA-Seq, fluorescent getagde transcriptiefactoren en reporters. Bekende signalen voor pathologische en fysiologische hypertrofie en strategieën voor het kunstmatig wijzigen van intracellulaire Ca2+ niveaus zullen worden toegepast om de identificatie en lokalisatie van Ca2+ signalen gekoppeld aan specifieke functies mogelijk te maken. Deze gegevens zullen worden gebruikt voor de ontwikkeling van modellen, waarbij experimenten zullen worden geleid door modellen die in de loop van dit doctoraatsproject worden gegenereerd.

Datum:19 sep 2022 →  Heden
Trefwoorden:cell signalling microdomains, cardiac hypertrophy, calcium signalling, excitation-contraction coupling, mathematical modelling
Disciplines:Cellulaire signaaltransmissie, Modellering en simulatie, Membraanstructuur en -transport, Celfysiologie, Moleculaire fysiologie, Fysiologische biofysica, Biologie en andere natuurwetenschappen, Computationele biomodellering en machine learning, Biomedische modellering, Datamining
Project type:PhD project