Activatie van ATP13A2/PARK9 als bescherming tegen a-synuclein toxiciteit in de ziekte van Parkinson.

ATP13A2/PARK9 is een lysosomaal P5-type transport ATPase met ongekend getransporteerd substraat. Mutaties in ATP13A2 leiden tot een spectrum van neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder het Kufor-Rakeb-syndroom (KRS) en de ziekte van Parkinson (ZvP). ATP13A2 speelt een neuroprotectieve rol. ATP13A2 deletie leidt tot lysosomale dysfunctie, verminderde autofagie en mitochondriale fragmentatie, terwijl ATP13A2 overexpressie beschermt tegen α-synucleine toxiciteit, het belangrijkste geaggregeerde eiwit in hersenplaques van ZvP patiënten; tegen zware metalen; en tegen mitochondriale complex I-inhibitoren die ZvP induceren. Het beschermingsmechanisme blijft echter onduidelijk.

Fosfatidezuur (PA) en fosfatidylinositol(3,5)bisfosfaat (PI(3,5)P2) zijn twee lipiden die binden ter hoogte van de N-terminus van ATP13A2 en in onze eerste studie hebben we aangetoond dat PA en PI(3,5)P2 vereist zijn voor ATP13A2-gemedieerde bescherming tegen mitochondriale stress en zware metalen. Onze bevindingen suggereren een algemeen lipidenafhankelijk activeringsmechanisme dat N-terminale auto-inhibitie verlicht. In onze tweede studie hebben we ATP13A2 gekarakteriseerd als een lysosomale polyamine exporter met de hoogste affiniteit voor SPM. De polyamines SPM en SPD stimuleren de activiteit van opgezuiverd ATP13A2 eiwit, terwijl de ziektemutanten dysfunctie vertonen in een mate die correleert met de ernst van het ziektefenotype. We hebben verder aangetoond dat ATP13A2 de opname van polyamines via endocytose bevordert en vervolgens polyamines transporteert naar het cytosol. Dit benadrukt een rol voor endo-lysosomen in cellulaire polyamine opname. Polyamines verhoogden de toxiciteit in SH-SY5Y cellen, neuronen en nematoden met verlies van ATP13A2 of zijn orthologen. Op cellulair niveau manifesteerde toxiciteit zich als lysosomale dysfunctie, lysosomale ruptuur en cathepsine B-activatie. Aldus lijkt defectieve lysosomale polyamine export een nieuw mechanisme voor lysosoomafhankelijke celdood dat mogelijk betrokken is bij neurodegeneratie.

Met onze studie belichten we het mysterieuze polyamine transportsysteem bij zoogdieren, dat al tientallen jaren onbekend is. Onze bevindingen tonen verder aan dat KRS een nieuwe polyamine-geassocieerde neurologische aandoening is en suggereren dat een verstoorde polyamine homeostase ook betrokken is bij andere ATP13A2-geassocieerde ziekten. Het stimuleren van de export van lysosomale polyamines kan daarom een strategie zijn voor neuroprotectieve therapie. Modulatie van de N-terminale lipidenbindingsplaatsen in ATP13A2 kan een therapeutische strategie zijn om ATP13A2 te activeren en export van lysosomale polyamines te stimuleren.