Creatie, karakterisering en fosfor-profilering van het eerste iPSC-model voor aminoacyl-tRNA-synthetase-geïnduceerde perifere neuropathieën.

Aminoacyl-tRNA-synthetasen (ARS) zijn de grootste familie van eiwitten betrokken bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie. CMT is een levenslange en ongeneeslijke ziekte. ARS zijn alomtegenwoordige, essentiële enzymen die normaal nodig zijn voor de eiwit-biosynthese. Bij neurodegeneratie daarentegen, wordt een apart, ongekend cellulair mechanisme getriggerd door de CMT-mutaties in ARS. Wij hebben Drosophila- en cellulaire CMT-modellen gemaakt en bestudeerden hiermee de pathways die zijn veranderd door mutaties in tyrosyl-tRNA-synthetase (YARS). Met behulp van deze complementaire modellen verzamelden we harde bewijzen dat mis-gereguleerde fosfor-signalisatie aan de basis ligt van ARS-gerelateerde CMT. Hier stel ik voor om deze veelbelovende bevindingen te vertalen van vliegen en neuroblastoma-cellen naar humane motorneuronen (MN), het primaire celtype aangetast door de CMT-ARS mutaties. Ik zal iPSC-afgeleide MN van YARS-CMT-patiënten creëren en zal hun fosforyleringsprofiel bepalen, zowel ruimtelijk als kwantitatief. Vervolgens zal ik proberen om de ziekteprofielen farmacologisch om te keren. Op die manier zal ik niet enkel een proof-of-concept leveren voor toekomstige CMT-therapieën, maar zal ik ook een nieuwe rol karakteriseren van het YARS-eiwit in fosfor-signalisatie.

Trefwoorden:ZIEKTE VAN CHARCOT-MARIE-TOOTH, PERIFERE NEUROPATHIËN

Disciplines:Cellulaire signaaltransmissie, Genetica, Posttranslationele modificaties, Transcriptie en translatie, Neurologische en neuromusculaire ziekten