De epigenetische handtekening van kritieke ziekte in de spier, relatie met spierzwakte en impact van metabole interventies

De grote vooruitgang in de medische zorg voor kritiek zieke patiënten heeft in de laatste tientallen jaren gezorgd voor een sterk verbeterde uitkomst van kritieke ziekte, waarbij momenteel het grootste deel van de patiënten de kritieke ziekte kan overleven. Veel patiënten rapporteren echter een verminderde kwaliteit van leven na een doorgemaakte kritieke ziekte, door de gevolgen van complicaties die ze hebben opgelopen tijdens hun verblijf op de intensieve zorgen afdeling. Door dit fenomeen spitst de aandacht van specialisten intensieve geneeskunde en onderzoekers zich meer en meer toe op het vinden van behandelingen die deze schadelijke gevolgen kunnen voorkomen of de ermee gepaard gaande ongemakken kunnen verminderen. Kunstmatige voeding is een van de hoekstenen van zogenaamde ondersteunende behandelingen, die specifiek als doel hebben om het herstel van kritiek zieke patiënten te versnellen en het risico op complicaties tijdens het verblijf op intensieve zorgen te verminderen. Gedurende de laatste 10 jaar hebben meerdere grote gerandomiseerde studies verschillende modaliteiten van het toedienen van kunstmatige voeding getest. Heel opvallend daarbij is dat, wanneer alle beschikbare resultaten worden samengelegd, het toedienen van een hoge dosis kunstmatige voeding tijdens een vroege fase van kritieke ziekte geen voordelen lijkt te hebben voor patiënten. In sommige van deze studies bleek een dergelijke aanpak zelfs schadelijk. Zo werd aangetoond dat wanneer patiënten onvoldoende enteraal gevoed kunnen worden het starten van supplementaire parenterale voeding binnen de 48 uur na opname op de afdeling intensieve zorgen (Vroege-PN) het herstel van patiënten vertraagde en het risico op complicaties zoals spierzwakte verhoogde in vergelijking met het niet starten van parenterale voeding tijdens de eerste week op intensieve zorgen, waarbij het daarmee gepaard gaande tekort aan toegediende macronutriënten aanvaard werd (Late-PN). Dit was een belangrijke bevinding, aangezien spierzwakte verworven op de afdeling intensieve zorgen niet alleen de snelheid van het herstel van kritiek zieke patiënten kan vertragen, maar ook niet snel en volledig herstelt nadat de kritieke ziekte zelf voorbij is. Op die manier draagt spierzwakte verworven op intensieve zorgen bij tot een toegenomen sterfte en afgenomen kwaliteit van leven tot zelfs jaren na het verblijf op intensieve zorgen. Behandelingen gericht tegen deze vorm van spierzwakte zijn tot hiertoe echter schaars en onvoldoende werkzaam, en bestaan uitsluitend uit preventieve maatregelen, zoals bijvoorbeeld het niet toedienen van parenterale voeding tijdens de eerste week op intensieve zorgen. Vanuit een mechanistisch oogpunt wordt het toegenomen risico op spierzwakte met Vroege-PN in vergelijking met Late-PN op zijn minst deels verklaard door het onvermogen van Vroege-PN om katabolisme te onderdrukken en het onderdrukkend effect op autofagie, een mechanisme voor kwaliteitscontrole in cellen dat cruciaal is voor het herstel van falende orgaanfuncties tijdens kritieke ziekte. De onderdrukking van ketogenese door voeding zou ook een rol kunnen spelen, aangezien toediening van ketonen aan muizen met sepsis de spierkracht beter bewaarde.

Het algemene doel van dit doctoraatsproject was om de huidige inzichten in de mechanismen achter de geobserveerde voordelen van het aanvaarden van een tekort aan toegediende macronutriënten tijdens de eerste week op intensieve zorgen (Late-PN) ten opzichte van vroeg volledig voeden (Vroege-PN) te verdiepen, met een bijzondere interesse in spierzwakte ontstaan op intensieve zorgen, en om nieuwe strategieën aangaande het gebruik van voeding op intensieve zorgen te verkennen, die in de toekomst zouden kunnen helpen in het verder voorkomen van spierzwakte op intensieve zorgen.

In een eerste deel hebben we aangetoond dat Late-PN de groeihormoon as onderdrukte in kritiek zieke patiënten in vergelijking met Vroege-PN. Serumconcentraties van groeihormoon en IGF-I waren lager, en concentraties van IGFBP1 waren hoger in Late-PN patiënten, terwijl IGFBP3 ongewijzigd bleef. Lagere concentraties aan groeihormoon met Late-PN werden verklaard door een vermindering in de niet-pulsatiele secretie, terwijl de pulsatiele secretie onveranderd bleef. Statistisch gezien bleek de verdere onderdrukking van de groeihormoon as een ongewenste bijwerking van Late-PN, die beschouwd kan worden als een prijs die moet betaald worden voor de voordelen van Late-PN in vergelijking met Vroege-PN. De voordelen van Late-PN waren inderdaad minder uitgesproken, maar werden niet volledig tenietgedaan door deze effecten op de groeihormoon as. Verder onderzoek is nodig om na te gaan of de groeihormoon as herstelt na kritieke ziekte, of de veranderingen in de groeihormoon as een rol spelen in het persisteren van spierzwakte, en of farmacologische reactivatie van de groeihormoon as in de context van Late-PN de gunstige effecten daarvan zou kunnen versterken.

In een tweede deel hebben we aangetoond dat DNA methylatie gewijzigd is in spierweefsel van kritiek zieke patiënten in vergelijking met vrijwilligers die nooit kritiek ziek geweest zijn maar gelijkaardige onderliggende comorbiditeiten hadden als de patiënten. DNA methylatie veranderingen traden op ter hoogte van 565 individuele CpG sites die geassocieerd waren met 400 unieke genen, waarvan velen heel relevant bleken voor spierstructuur, spierfunctie en/of spierzwakte. We identificeerden ook een globaal verminderde methylatiegraad over een zone gelegen in de promotor regio’s van de HIC1 en NADK2 genen, die respectievelijk een belangrijke rol spelen in spierregeneratie en postsynaptische acetylcholine receptoren, en in mitochondriale processen. Deze bevindingen suggereren dat aberrante DNA methylatie veranderingen in spierweefsel van kritiek zieke patiënten zouden kunnen bijdragen tot de ontwikkeling en persistentie van spierzwakte verworven op intensieve zorgen, waarvoor verder onderzoek nodig is. Indien verder onderzoek kan aantonen dat dit effectief het geval is, kan dat belangrijke implicaties hebben, gezien het potentieel dat behandelingen gericht op het tegengaan van dergelijke aberrante DNA methylatie dan zouden kunnen hebben in de preventie en/of behandeling van spierzwakte verworven op intensieve zorgen.

In een derde deel hebben we de eerste stap voltooid in de ontwikkeling van een vasten-nabootsend dieet voor kritiek zieke patiënten. We stelden inderdaad vast dat verlengd kritiek zieke patiënten een metabool vastenantwoord vertonen na 12 uur voedingsonderbreking, wat geïllustreerd werd door significante toenames in serumconcentraties van bilirubine en het ketonlichaam beta-hydroxybutyraat, en afnames in de insulinenood om patiënten normoglycemisch te houden en in serum IGF-I spiegels. Het documenteren van een vastenrespons is een belangrijke bevinding, aangezien de mogelijkheid van kritiek zieke patiënten om dergelijke respons te vertonen lang betwist werd, en deze bevinding het mogelijk maakt om verdere stappen te zetten in de ontwikkeling van een vasten- nabootsend dieet. Deze interventie, die op basis van onze resultaten zal bestaan uit afwisselende periodes met 12 uur vasten en 12 uur voeden, zal getest worden voor het vermogen om autofagie en ketogenese te stimuleren. In deze studie zal autofagie direct op het niveau van spierbiopsies geanalyseerd worden, aangezien de huidige studie aantoonde dat merkers van autofagie in bloedstalen grotendeels onveranderd waren door vasten bij zowel patiënten als gematchte gezonde controles, en deze dus geen goede surrogaat voor autofagie op het niveau van andere weefsels bleken te zijn. Als deze volgende studie succesvol blijkt te zijn, is het ultieme doel van deze onderzoekslijn om de impact van een vasten-nabootsend dieet op klinische uitkomsten, inclusief spierzwakte, te bestuderen in een grote multicentrische gerandomiseerde studie.

In een vierde deel hebben we gefocust op GDF15, een merker van cellulaire stress die een afkeer voor voeding induceert op momenten van lage voedingsnood of wanneer macronutriënten niet gemetaboliseerd kunnen worden, en die dus mogelijks kan aantonen of een patiënt klaar is voor doorgedreven kunstmatige voeding. Serum GDF15 concentraties waren verhoogd gedurende de ganse periode van kritieke ziekte. Deze reactie werd niet beïnvloed door Vroege-PN versus Late-PN, maar was meer uitgesproken in patiënten die overleden op intensieve zorgen in vergelijking met patiënten die overleefden. Hogere GDF15 concentraties bij opname op intensieve zorgen waren onafhankelijk geassocieerd met een slechtere uitkomst van kritieke ziekte, inclusief een hoger risico op het verwerven van spierzwakte op intensieve zorgen. Hogere GDF15 concentraties waren statistisch significant maar zwak geassocieerd met gastro-intestinale intolerantie, terwijl GDF15 concentraties bij opname niet konden discrimineren tussen patiënten met een hoog versus laag risico op complicaties gelinkt aan Vroege-PN. Bijgevolg lijkt, op basis van onze resultaten, het potentieel van GDF15 als indicator om aan te geven dat een patiënt klaar is voor doorgedreven voeding beperkt. De dramatisch verhoogde serumspiegels van GDF15 tijdens kritieke ziekte zouden echter wel de vermindering van eetlust en gastro-intestinale intolerantie die vaak gezien worden bij kritiek zieke patiënten kunnen verklaren. Verder onderzoek zou zich moeten toespitsen op de relatie tussen GDF15 en gastro-intestinale intolerantie, en op het zoeken naar andere merkers die gebruikt kunnen worden om aan te geven wanneer een patiënt klaar is voor doorgedreven kunstmatige voeding.

Op basis van het beschreven onderzoek, kunnen we besluiten dat dit doctoraatsproject waardevolle inzichten heeft verschaft met betrekking tot het verder optimaliseren van het voedingsbeleid voor kritieke patiënten, met als doel hun uitkomst, met een focus op spierzwakte, te verbeteren. De onderzoeksresultaten die in dit project worden voorgesteld, leidden ook tot belangrijke nieuwe onderzoeksvragen voor verdere studies, met het oog op een verdere verbetering in de zorg voor en uitkomst van kritieke zieke patiënten.