< Terug naar vorige pagina

Project

De rol van functionele beeldvorming en moleculaire profiel bij een beeldvormingsgestuurde hoog-conformele bestralingsbehandeling van hoofd- en halstumoren.

De behandeling van hoofd en halstumoren is bijzonder complex gelet op de complexe anatomie en nauwe relatie tussen de tumor en de omliggende gezonde weefsels. Samen met chirurgie is radiotherapie, al dan niet samen met chemotherapie, de hoeksteen van de behandeling van deze ziekte. Deze behandeling kan echter nog op vele vlakken verbeterd worden. Het gebruik van gewijzigde fractionatie schemas en  concomitante chemotherapy heeftzowel de locoregionale controle als de overleving van deze patiënten  verbeterd. Deze winst gaat echter ten koste van een toegenomen behandelings-gerelateerde toxiciteit.
Hierbij zijn het vooral een droge mond (=xerostomie) en slikproblemen (=dysfagie) die de levenskwaliteit vande genezen patiënt zwaar kunnen hypothekeren. Dankzij nieuwe, uiterstconformele bestralingstechnieken zoals intensiteits gemoduleerde radiotherapie (IMRT) slagen we erin om de dosis heel precies rondom de doelvolumes af te geven en zo de dosis tot de omliggende risico-organen drastisch te reduceren. Een dergelijke precisie is echter niet zonder risico gezien er inherent een groter risico is om je doelvolume te missen. De implementatie van dergelijke technieken vergt dan ook een grondig aanpakkenvan positioneringsonzekerheden, een juiste aflijning van het doelvolume, een degelijk dosisvoorschrift en dosistoediening en dus uitgebreide kwaliteitscontrole. Naast deze technologische innovaties merken we ook eensterke heterogeneïteit op in de gevoeligheid van deze tumoren aan ioniserende bestraling. Deze is het gevolg van variaties in biologische, moleculaire en genetische eigenschappen van de tumor. Bepaalde functionele beeldvormingstechnieken kunnen ons helpen om deze heterogeneïteit weer te geven en te kwantificeren. Diffusie gewogen kernspintomografie (DWI) is zon beeldvormingstechniek die ons een dieper inzicht verschaft in de microstructuur van de tumor door de spontane beweging van watermoleculen in weefsel, i.e. diffusie, weer te geven. Deze diffusie kan dan gekwantificeerd worden als een zogenaamde apparent diffusion coefficient(ADC)-waarde en verschillende kleinschalige studies bij verschillende tumortypes hebben al aangetoond dat deze techniek veelbelovend is in het voorspellen van de respons voor of vroegtijdig tijdens de behandeling.  Deze kennis is dan ook bijzonder waardevol als je patiënten wil selecteren voor een bepaalde behandeling of eventueel zelfs de behandeling vroegtijdig zou willen aanpassen. 
Het doel van dit onderzoek was dan ook nieuwe manieren te zoeken om de zogenaamde therapeutischeindex bij patiënten met hoofd- en halstumoren te verbeteren. Enerzijds willen we de toxiciteit van
de behandeling verminderen door een betergebruik van hoge precisie bestraling. Anderzijds willen we het potentieel van DWI verder uitspitten en zo trachten de bestralingsbehandeling verder te individualiseren. 

OPTIMALISATIE VAN DE BESTRALINGSBEHANDELING

Zoals eerder vermeld werd IMRT bijzonder snel geïmplementeerdin de dagelijkse behandeling van hoofd- en halstumoren. Daarom hebben we in een eerste stap nagekeken welk effect deze implementatie had op zowel de uitkomst als de toxiciteit vergeleken met een oudere bestralingstechniek (3DCRT). Hiervoor hebben we een totaal van 245 patiënten geanalyseerd die tussen 2003 en 2010 primair bestraald zijn geweest voor een locoregionaal gevorderde hoofd- en halstumor. Honderd-en-tien patiënten werden bestraald door middel van IMRT en 135 met de oudere 3D techniek (3DCRT). Onze analyse toonde aan dat we door het gebruik van IMRT de dosis toegediend tot de parotis significant konden reduceren zonder daarbij de dosis tot het doelvolume te compromitteren. Zo slaagden we erin de ernsten de frequentie van xerostomie na de bestraling te verminderen, zonderhierbij toe te geven aan de effectiviteit van de behandeling. De huidige analyse toonde echter geen beterschap aan wat betreft laattijdige slikstoornissen. 
Mede door het effectief sparen van de speekselklieren worden deze slikstoornissen relatief gezien dan ook belangrijker in de opvolging van bestraalde patiënten. Verscheidene studies hebben aangetoond dat de dosis die toegediend wordt tot de slikspieren van cruciaal belang is in de ontwikkeling van deze slikproblemen. Een grote bijdrage wordt hierbij geleverd door de zogenaamde electieve  lymfeklierbestraling die aangewend wordt om microscopische ziekte te elimineren. Deze electieve
bestraling is van uitermate groot belang bij hoofd- en halstumoren gelet op hun neiging om uit te zaaien naar de lymfeklieren. Deklassieke dosis die hier vanouds wordt voor voorgeschreven is 50Gy in 25 dagelijkse fracties van 2Gy. Echter, gezien de betere tumor stadiëring, de grotere precisie waarmee de dosis wordt voorgeschreven en het gebruik van concomitante chemotherapie en gewijzigde fractioneringsschemas is deze 50Gy misschien niet meer van toepassing en volstaan lagere dosissen om microscopische ziekte uit te roeien. Bovendien zagen we in een retrospectieve analyse op 368 patienten dat slechts 0,5% van alle patiëntenenkel in deze electieve gebieden hervallen. Het merendeel hervalt immers op de plaats van de originele tumor. En dit onafhankelijk van de bestralingstechniek (IMRT of 3DCRT). 
Gelet op voorgaande bevindingen, de technische mogelijkheden met IMRT en het belang van deze electieve lymfeklierbestraling tot de totale dosis die het slikapparaat te verduren krijgt denken we dat een vermindering van deze dosis een winst zou kunnen opleveren op gebied van late toxiciteit, zonder daarbij de tumor controle te compromitteren. Om dit te bewijzen hebben we dan ook samen met verschillende andere Belgische centra een gerandomiseerde klinische studie opgestart met als doel na te gaan of een reductie van de dosis tot deelectieve klierstreken en de belangrijksteslikstructuren de slikproblemen naradiotherapie effectief kon verminderen. Hierbij werden 200 patiënten willekeurig verdeeld in twee groepen. In de ene groep werd een standaard dosis van 50 Gy in fracties van 2 Gy voorgeschreven aan de electieveklierstreken, terwijl de andere groep een lagere dosis van 40Gy in fracties van 2 Gy kreeg. De eerste resultaten zien er veelbelovend uit. Dankzij het gebruik van IMRT was het mogelijk om de dosis tot de electieve klierstreken inderdaad significant te reduceren zonder daarbij toe te geven op het eigenlijke hoge dosisvolume. En dit resulteerde dan ook in eenbelangrijke reductie van de dosis op de belangrijkste slikstructuren. Hoewel dit tijdens de behandeling zelf weinig verschil maakte, waren er 3maanden na de behandeling significant minder slikproblemen in de experimentele arm vergeleken met de standaard arm (2% vs 11%, p:0,03). De tumorcontrole op 6 maanden was uitstekend voor beide behandelingsarmen en tot dusver is geen enkele patiënt hervallen binnen het gereduceerde electieve klierstrekenvolume.  Ondanks deze resultaten is het echter heelbelangrijk een langere opvolging af te wachten alvorens we definitieve conclusies kunnen trekken wat betreft het effect van dosis de-escalatie op zowel tumor controle als toxiciteit.
HET POTENTIEEL VAN DWI 
Eerst en vooral wilden we de prognostische waarde van de ADC waarde voor de start van de behandeling nagaan in een grote patiëntenpopulatie. Hierbijwerden 175 patiënten met een hoofd- en halstumor geïncludeerd in een prospectieve studie. In deze patiëntengroep hebben we dan verschillende
parameters voor de start van de behandeling gecorreleerd met de uitkomst na de bestraling. De analyses toonden dat de ADC waarde, samen met hetinitiële tumor en kliervolume in belangrijke mate een
ziekterecidiefkon voorspellen. Patiënten met een hogere initiële ADC waarde bleken het nadien veel slechter te doen dan patiënten met een lagere ADC waarde. We hebben dan getracht al deze parameters te integreren in een model datons toelaat om met een grotere zekerheid de respons van de tumor op de
bestralingsbehandeling te voorspellen. Echter een dergelijk model staat of valt met de sterkte van de verschillende parameters. Een verdere optimalisatie van het model is dan ook van het allergrootste belang als we dit ooit in de klinische praktijk willen gebruiken. Dit kunnen we doendoor verschillende biologische, moleculaire en genetische parameters teincluderen. Een van deze factoren is p16 overexpressie, die geassocieerd wordt aan een voorafgaande infectie met een bepaald type humaan  papillomavirus. Tumoren die ontstaan na een dergelijke infectie bevindenzich hoofdzakelijk in de oropharynx en deze patiënten hebben een veel betere prognose dan de meer klassieke tabaks- en alcohol geïnduceerde hoofd-halstumoren.
Om de relatie tussen deze factor en de ADCwaarde voorde start van de behandeling hebben we een subgroep analyse gedaan bij 45patiënten met oropharynx tumor. In deze groep zagen we dat de ADC waardevoor start van de behandeling nog steeds een belangrijk prognostisch factor bleek te zijn naast deze p16 overexpressie. Bovendien zagen we dat zelfs in de prognostisch ongunstige groep van p16 negatieve patiënten, patiënten met een lagere initiële ADC waarde het beduidend beter deden dan patiënten met een hogere initiële ADC waarde. 
In een tweede stap zijn we gaan onderzoeken of we de informatie die ons wordt aangeboden door DWI kunnen gebruiken om onze bestralingsdosis veel preciezer te gaan richten tijdens de behandeling. Zoals
eerder vermeld, kan DWI gekwantificeerd en gevisualiseerd worden in een zogenaamde ADC map, waarbijelke voxel gerelateerd is aan de hoeveelheid diffusie. Elke vorm van behandelingsgerelateerde necrose, of tumor lysis zal resulteren in een stijging van de ADC waarde binnen deze voxel. Dit verlies van cellulariteitgaat vooraf aan elke macroscopische tumor verandering en geeft ons dus theoretisch de mogelijkheid om vroegtijdig tijdens de behandeling de latere respons te voorspellen. Als we bovendien deze informatie per voxel zouden kunnen weergeven kunnen we zo trachten de heterogeneïteit van de respons op de behandeling binnen de tumor visualiseren. Deze kaart kan dan gebruikt worden om bijvoorbeeld bepaalde regios van de tumor een hogere dosis te geven, in de hoop daarmee tumor controle te vergroten, zonder daarbij de bestralingsgerelateerde toxiciteit de hoogte in te jagen. In de praktijk is dit echter niet zo gemakkelijk. Anatomische veranderingen tijdens de behandeling en de artefacten gerelateerd aan DWI maken deze vergelijking van verschillende ADC mappen bijzonder moeilijk. Om dit probleem aan te pakken hebben we een semi-automatische registratiemethodeontwikkeld die deze onzekerheden aanpakt en ons zo toelaat om de regionale verschillen in ΔADC vroegtijdig tijdens de behandeling weer te geven. Voor deze analyse hebben we 20 patiënten geïncludeerd in de studie. Een DWI werd voorzien voor en 2 weken tijdens de behandeling. De
tumor werd afgelijnd op de anatomische beeldvorming tijdens de bestraling en markers werden geplaatst op anatomische referentiepunten op alle verschillende modaliteiten op beide tijdstippen.  Voor
deregistratie werd een combinatie gebruikt van een automatische rigide enelastische registratie gevolgd door twee semi-automatische thin-plate spline (TPS) vervormingen.  Er werden in totaal
1838 markersgeplaatst op 99 coupes bij 20 patienten. Dankzij de TPS vervormingen konden we de registratiefout halveren van 6.3 mm ± 6.2 tot 3.2 ±3.3  mm, (p<0.001). Hierbij speelde vooral het aantal geplaatste markers een belangrijke rol. Vanuit klinische oogpunt zagen we dat na de registratie de mediane verandering in ADC waarde bij de slechte responders significant lager was dan bij de goede responders (7% vs. 21%;  p<0.001). Met behulp van deze registratie methode konden we dan ook de verandering in ADC waarde per voxel weergeven binnenin de afgelijnde tumor. En deze informatie kan naar de toekomst toe bijzonder zinvol zijn om de bestralingsdosis te richten tijdens de behandeling.   
BESLUIT
Dankzij IMRT kunnen we heel steile dosisgradiënten creëren tussen het doelvolume en de verschillende omliggende risico organen. Onze analyse bevestigd dat IMRT de controle van de tumor niet heeft beïnvloed en tegelijkertijd de incidentie en de ernst van laattijdige bestralingstoxiciteit, met name xerostomie significant heeft kunnen reduceren. Bovendien lijkt het zo te zijn dat we dankzij IMRT de dosis tot de electieve klierstreken en de belangrijkste slikstructuren kunnen reducerenzonder daarbij
toe te geven aan de hoge dosis volumes. Deze aanpak resulteerde reeds in een vermindering van ernstige slikstoornissen 3 maand na de behandeling, zonder daarbij de tumor controle te verminderen. Verder opvolging is echter nog nodig vooraleer we de veiligheid en effectiviteit van een dergelijke aanpak ten volle kunnen evalueren. 

We hebben verder aangetoond dat de ADC waarden voor de start van de behandeling ons kunnen helpen in het voorspellen van de respons van de tumor op de behandeling, Als we deze informatie combineren met andere klinische informatie laat dit ons toe om met een grotere zekerheid de responste voorspellen. Deze vaststellingen dienen echter nog verder bevestigd te worden en gevalideerd in een prospectieve, bij voorkeur multicentrische studie. Bovendien is de integratie van andere prognostische parameters, biologisch, moleculair of genetisch, van cruciaal belang om de performantie van het model verder te verhogen en de precisie van de voorspelling te vergroten.  
Ten slotte liet de door ons ontwikkelde registratie methode toe de heterogeneïteit van de respons van de tumor vroegtijdig tijdens de behandeling vast te leggen.  Samen met de mogelijkheden van IMRT geeft dit ons zowel de rationale als de middelen om nieuwe strategieën te ontwikkelen met als doel de uitkomst in deze patiëntenpopulatie te verbeteren, zowel op gebied van tumorcontrole als op gebied van toxiciteit.
</></></></></></></></></></></></></></></>
Datum:1 aug 2009 →  17 dec 2013
Trefwoorden:Head and neck cancer, Diffusion Weighted MRI, IGRT, Radiotherapy, Functional imaging
Disciplines:Medische beeldvorming en therapie, Andere paramedische wetenschappen, Otorhinolaryngologie, Spraak-, taal- en gehoorwetenschappen, Morfologische wetenschappen, Oncologie
Project type:PhD project