Erfelijke hartritmestoornissen: identificatie van nieuwe genen en de ontwikkeling van een diagnostische tool die de vertaling van een genetische diagnose in een gepersonaliseerde klinische aanpak toelaat.

Erfelijke hartritmestoornissen (ICA) zijn een groep van voornamelijk autosomaal dominante aandoeningen die gekenmerkt worden door een verstoorde actiepotentiaal in het hart die kan leiden tot plotse dood op jonge leeftijd. Hoewel er momenteel al meer dan 50 genen geassocieerd werden met ICA, blijft de precieze genetische oorzaak ongekend in ongeveer 70% van de patiënten. Bovendien zijn deze erfelijke hartritmestoornissen genetisch en fenotypisch heterogeen en in een moleculair diagnostische setting worden veel varianten met onzekere pathogene betekenis gedetecteerd. Dit belemmert een juiste risico inschatting en daarmee ook efficiënte preventief en therapeutisch beleid van de patiënt. In een unieke interfacultaire samenwerking tussen het Centrum Medische Genetica, het Departement Cardiologie, het Laboratorium voor Experimentele Hematologie en het Laboratorium voor Moleculaire Biofysica, Fysiologie en Farmacologie, beogen wij deze noden aan te pakken in een project met twee hoofddoeleinden: de identificatie van nieuwe causale genen voor ICA en de ontwikkeling van een diagnostische tool die toelaat het effect van genetische varianten functioneel fenotypisch te karakteriseren. Het eerste doel zal bereikt worden aan de hand van koppelingsstudies en genoomsequenering in klinisch goed gekarakteriseerde maar genetisch onopgeloste families. Genidentificatie wordt gevolgd door functionele karakterisatie van de kandidaat-varianten. Het tweede doel zal gerealiseerd worden door middel van de constructie en elektrofysiologische karakterisatie van heterologe expressiesystemen en cardiomyocyten gedifferentieerd uit patiënt specifieke geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC-CM). Als een proof-of-principle zullen we vertrekken van fibroblasten van familieleden met dezelfde identieke SCN5A founder mutatie maar verschillende fenotypische ernst en nadien zullen we ook SCN5A varianten van onbekende betekenis bestuderen in het iPSC-CM model. Deze weloverwogen aanpak in combinatie met de expertise van de verschillende deelnemende onderzoeksgroepen zal ons zeker in staat stellen om de verwachte doeleinden van dit project te bereiken. Zo kan een genetische diagnose in een groter aantal ICA families gesteld worden en vertaald worden in een gepersonaliseerde functionele interpretatie van het genetische resultaat in patiënten en familieleden. Dit laat toe om een juiste risico inschatting te maken, correcte individuele klinische beslissingen te nemen en preventieve of therapeutische middelen efficiënt te gebruiken.

Trefwoorden:GENIDENTIFICATIE, DIAGNOSTISCHE TESTEN, HARTZIEKTEN, PLOTSE DOOD

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde, Laboratoriumgeneeskunde, Medische systeembiologie, Moleculaire en celbiologie