Gebruik van fysiologisch gestructureerde populatiemodellen voor mechanistische multi-schaal weefselmodellering

Dit werk heeft tot doel een viraal kinetiek model (VKM) te bouwen om het mechanisme van direct agerende antivirale (DAA) geneesmiddelen te mogelijk te maken. Dit om een beter inzicht te krijgen in de progressie van de ziekte onder therapie beter in kaart te kunnen brengen om het effect van dergelijke medicijnen te helpen kwantificeren. Aangezien DAAs per definitie ontworpen zijn om de intracellulaire replicatie van een virus te verstoren, zou het gewenste model sommige aspecten van de progressie van de infectie in een cel moeten kunnen integreren om zo de evolutie van de geïnfecteerde cellen te kunnen beschrijven.

Aangezien de onderzochte modellen in dit werk bedoeld zijn om gebruikt te worden binnen de context van een model geïnformeerde ontwikkeling van geneesmiddelen, zal het werk ook beginnen met de introductie van enkele fundamentele concepten uit farmacometrie en de klassieke VKM. Het belangrijkste concept voor de virale kinetiek is het basis reproductiecijfer R0, dit omdat deze gebruikt kan worden om een noodzakelijke voorwaarde voor een terugkeer naar een ziektevrij evenwicht te kunnen defini\"eren en dus als primaire responsvariabele zal dienen bij het bepalen of blootstelling aan het geneesmiddel tot het gewenste therapeutische resultaat zou kunnen leiden. Deze eerste overwegingen zullen ook leiden tot het voorstel om, in analogie met het onderscheid tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek, een formeel onderscheid te maken tussen virale kinetiek, dat de 'beweging' van infectie doorheen de gastheer beschrijft, en virale dynamiek, dat de (immuun) reacties van de gastheer beschrijft.

Dit onderscheid is er om te benadrukken dat uitbreidingen van de VKMs in dit werk tot doel hebben de proliferatie van het virus nauwkeuriger te beschrijven onder de assumptie dat de immuniteit van de gastheer constant blijft. Dit zal bereikt worden door fysiologisch gestructureerde modellen te introduceren om zo de evolutie van het geheel van geïnfecteerde cellen te capteren. Dit op basis van de typische progressie van een geïnfecteerde cel. Concreet zullen we in dit werk een lineair viraal (m)RNA (vRNA) gestructureerde model formeel introduceren en deze vervolgens gebruiken om zowel de distributie van geïnfecteerde cellen te beschrijven als de virale profielen, de concentratie van virale deeltjes waargenomen in het bloedplasma, geobserveerd in patiënten met een chronisch hepatitis C infectie onder DAA-behandeling te beschrijven.

Nadat de toepasbaarheid van het model aangetoond is, zal het verder gebruikt worden om enkele aanvullende bevindingen te introduceren. De belangrijkste bevinding is het idee dat het evenwicht geassocieerd met chronische infectie zou kunnen gedreven zijn door de verwijdering van geïnfecteerde cellen, dat cytopathische controle genoemd zal worden, en dus niet noodzakelijk door een verzadiging van de intracellulaire virale replicatie, dat virologische controle genoemd zal worden. Dit idee van cytopathische controle zal echter een aantal schijnbare contradicties met zich meebrengen. Zo zal bijvoorbeeld bllijken dat vRNA langer zou kunnen bestaan dan de cellen waarin deze zich bevinden. Hierdoor zal het lineaire vRNA gestructureerde model herbekeken worden.

Ten slotte zal ook het effect van DAA op acute infecties onderzocht worden. Dit door eerst toe te laten dat niet alle cellen noodzakelijk geïnfecteerd zouden geraken bij het binnendringen van het virus, en door het idee te introduceren dat DAA een beschermend effect zou kunnen hebben, door de vorming van essenti\"ele structuren te verstoren waarbij de cel moeilijker geïnfecteerd geraakt. Met dit gegeven zou men zich ook kunnen afvragen hoeveel virus er nodig zou zijn om een cel te infecteren. Dit zal leiden tot de introductie van Michaelis-Menten infectiekinetiek, waardoor de VKM verder uitgebreid zal worden met het oog op de (acute) doorbraak van infecties te kunnen capteren. Dit fenomeen kan gezien worden als het overweldigen van de antivirale afweer van de gastheer bij introductie van een voldoende hoog aantal viruspartikels. De evaluatie van het verwachte aantal viruspartikels dat nodig is om een cel te infecteren, zal ook bekeken worden vanuit een micro-cellulair perspectief, wat bijkomende overwegingen van de stochastische aspecten en uiteindelijk een meer verfijnd beeld op intracellulaire progressie model van het virus zal brengen.

Hier is waar dit werk zal stoppen. Dit omdat elke verandering van schaal een aantal (verborgen) assumpties met zich meebrengt waardoor het onduidelijk is welke constructie(s) er gebruikt zouden kunnen gebruikt worden om de granulariteit van het model consistent aan te passen, gaande van de stochastische aspecten van de virale replicatie op bio-moleculair niveau, over de gestructureerde populatie van geïnfecteerde cellen op micro-cellulair niveau, en de data restricties op macroscopisch niveau van de patiënt, tot de evaluatie van de medicatie op een patiëntenpopulatie op therapeutisch niveau, dit zonder model-artefacten te introduceren, of deze ten minste om mogelijke artefacten expliciet te maken.