< Terug naar vorige pagina

Project

Geïntegreerde, multimodale fenotypering van Ppp2r1a knockin muizen: nieuwe in vivo modellen van syndromische PP2A-gerelateerde (neurologische) ontwikkelingsstoornissen.

De novo mutaties in PPP2R1A, coderend voor de Aα subeenheid van het eiwitfosfatase PP2A, werden recent geïdentificeerd als nieuwe genetische oorzaak van mentale handicap (MH) en (neurologische) ontwikkelingsstoornissen (NO). Hierbij kan men twee verschillende subgroepen onderscheiden: de ene groep varianten (e.g. M180T) is geassocieerd met een milder fenotype (matige MH, geen epilepsie, soms macrocefalie, afwezig in tumoren), terwijl de andere groep (e.g. R182W) een ernstiger klinisch beeld geeft (ernstige MH, epilepsie, soms microcefalie, somatisch aanwezig in tumoren). Hoewel de biochemische analyse van deze varianten de klinische verschillen kan verklaren, is de moleculaire basis voor hun verschillend effect op het organisme en de hersenfunctie vooralsnog onbekend. Voor dit project ontwierpen we heterozygote Ppp2r1a M180T/+ en R182W/+ knockin muizen om de pathogenese van milde en ernstige PPP2R1A-gerelateerde NO te modelleren. Beide modellen zullen we uitgebreid fenotyperen via een multimodale aanpak op organisme-, weefsel-, cel- en moleculair niveau. We focussen hierbij op neonataal, volwassen en epileptisch gedrag, mogelijke leeftijdsgebonden fenotypes (neurodegeneratie, kanker), in vivo beeldvorming, neuronale en synaptische biologie, en transcriptomics en (phospho)proteomics van hersenweefsel. De geïntegreerde analyse van deze data zal ons inzicht in deze complexe genetische aandoening vergroten, wat essentieel is voor ziekte management en mogelijke behandelingen.

Datum:1 okt 2021 →  Heden
Trefwoorden:Protein phosphatase 2A (PP2A), PP2A-related neurodevelopmental disorders or syndromes, Knockin mice
Disciplines:Celgroei en -ontwikkeling, Cellulaire signaaltransmissie, Genetica, Posttranslationele modificaties, Ontwikkelingsneurowetenschappen