Gemodificeerde 7-deazapurine nucleoside analogen voor de behandeling van menselijke Afrikaanse trypanosomiasis: naar een sterke proof-of-concept.

Humane Afrikaanse trypanosomiasis (HAT) of slaapziekte is een parasitaire aandoening overgedragen door tseetseevliegen die evolueert van een hemolymfatisch naar een dodelijke encefalitisch stadium. Naast de gekende toxiciteit van gangbare geneesmiddelen, wordt behandeling meer en meer gecompromitteerd door het optreden van geneesmiddelresistentie. Als antwoord op deze medische behoefte, identificeerde onze vorige hit-finding-campagne nucleoside-analogen die zeer krachtig en selectief zijn tegen trypanosomen in vitro en volledig curatief in vivo na orale toediening (50 mg / kg gedurende 5 dagen) in een acuut muismodel. Dit project zal een structuur-activiteitsrelatie analyse maken door de twee huidige compound reeksen uit te breiden om de anti-parasitaire activiteit verder te optimaliseren en de opname van deze geneesmiddelen minder afhankelijk te maken van transporters die gevoelig zijn aan resistentieontwikkeling. De chemische synthese zal worden gecombineerd met een gedetailleerde evaluatie van de werkzaamheid van de verbindingen met behulp van geavanceerde methoden, waaronder natuurlijke transmissiemodellen en in vivo bioluminescente beeldvorming om de algehele impact van behandeling te beoordelen. Met het doel te voldoen aan het gewenste doelproduct-profiel voor dergelijke geneesmiddelen, zal de potentie worden geëvalueerd bij acute en chronische infecties met hersenbetrokkenheid. De meest veelbelovende verbindingen zullen verder worden onderworpen aan identificatie van het werkingsmechanisme met behulp van loss-of-function en eiwit biochemische benaderingen. Collectief beoogt dit project een overtuigende proof-of-concept over het gebruik van nucleoside-analogen voor de behandeling van deze verwaarloosde ziekte.

Trefwoorden:TRYPANOSOMIASIS

Disciplines:Microbiologie, Diergeneeskunde

Project type:Samenwerkingsproject