Generatie van onderling wisselbare modellen voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth betreffende tRNA-synthetases: een zoektocht naar gemeenschappelijke pathologische doelwitten voor medicijnen.

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth is een ongeneeslijke, overerfbare en neurodegeneratieve aandoening die gekarakteriseerd is door ernstige en progressieve senso-motorische afwijkingen. Meer dan 80 genen zijn beschreven als de oorzaak van deze pathologie en onder hen zijn er 6 aminoacyl tRNA-synthetasesen (ARS), wat hen een prominente familie maakt in CMT. Verrassend genoeg leiden alle mutaties tot een axonaal phenotype. ARS zijn allom geëxpresseerde enzymen die een rol spelen in de initiële stap van de proteïne biosynthese, en daarom onmisbaar zijn voor de overleving van de cel. Tot dusver blijft het een mysterie hoe moleculaire defecten in deze proteïnen een wijd spectrum van neuropathishe symptomen kunnen veroorzaken. Mijn project onderzoekt of er een gemeenschappelijke, toxische basis bestaat in mutante ARS geassociëerd met CMT. Ik zal een unieke combinatie toepassen van experimentele benaderingen (celbiologie, proteomics, microscopie, Drosophila genetica, en gedragsanalyse) en uitrustingen (menselijke neuroblastoma cellen en een Drosophila model) om systematisch het ARS proteïnnenetwerk te ontleden en een gemeenschappelijke, pathogene pathway in CMT te identificeren. Gebasseerd op deze mechanistische inzichten, zal ik een nieuw model leveren om CMT te bestuderen en zal ik ook een nieuw concept aanbieden om de mutatie-specifieke, neurodegeneratieve phenotypes te verzachten. Uiteindelijk kunnen mijn bevinden uitgebreid worden naar andere overerfbare en verworven neuropathieën en zal het de ontwikkeling van farmaceutische strategieën voor de behandeling van deze slopende ziekte vergemakkelijken."

Trefwoorden:GENETISCHE ZIEKTE

Disciplines:Systeembiologie