Evenwicht vinden tussen innovatie en optimalisatie in de oncologie: mogelijkheden voor het overbruggen van de kloof in klinisch kankeronderzoek

Kanker is een verzamelnaam voor een groep slopende en potentieel dodelijke ziekten die worden gekenmerkt door de ongecontroleerde groei en uiteindelijke verspreiding van cellen die genetische mutaties hebben ondergaan. Samen vormen deze ziekten een enorme belasting voor de gezondheidszorg wereldwijd, aangezien ze op jaarbasis miljoenen mensen doden en de wereldeconomie bijna een biljoen dollar kosten. Er zijn verschillende therapeutische methoden beschikbaar om kwaadaardige gezwellen te behandelen, waarvan de drie belangrijkste farmacotherapie, chirurgie en radiotherapie zijn. In overeenstemming met de principes van evidence-based medicine moet elke antikankerbehandeling grondig worden getest voordat deze aan patiënten in de kliniek wordt gegeven, met als doel de veiligheid en werkzaamheid ervan empirisch te bevestigen. Tegen deze achtergrond worden klinische proeven uitgevoerd. Dit zijn interventionele studies die de werking van een experimentele therapie evalueren bij een select aantal vrijwilligers die in het geval de therapie bedoeld is om tumoren te verkleinen of te stabiliseren zelf lijden aan de aandoening in kwestie. Wanneer deze studies een controlegroep bevatten en op randomisatie berusten om te beslissen welke interventie aan een bepaalde deelnemer wordt toegediend, worden ze aangeduid als gerandomiseerde gecontroleerde proeven (randomized controlled trials, RCT's).

RCT's leveren individueel en collectief zeer robuust bewijs dat medische en beleidsgerelateerde beslissingen kan onderbouwen. In de oncologie hebben dergelijke proeven echter een aantal belangrijke tekortkomingen die de toepasbaarheid van hun bevindingen ondermijnen. Ten eerste weerspiegelen hun comparatorbehandelingen niet altijd de zorgstandaard, of, ruimer gezien, stellen deze behandelingen niet altijd een klinisch relevant product of klinisch relevante procedure voor, waardoor ze ongeschikte referentiepunten zijn. Ten tweede zijn hun steekproeven vaak weinig representatief voor de algemene patiëntenpopulatie door de talloze in- en exclusiecriteria die worden gehanteerd tijdens hun rekruteringsproces. Ten derde zijn hun primaire eindpunten overwegend surrogaatmerkers die vaak niet gevalideerd zijn als substituten voor meer patiëntgerichte uitkomstmaten zoals algehele overleving of kwaliteit van leven. Ten vierde, aangezien het jaren kan duren voordat ze zijn afgerond en ze onderhevig zijn aan zware wettelijke controle, zijn ze frequent duur om uit te voeren en is het meestal alleen de farmaceutische industrie die het zich kan veroorloven om ze te sponsoren. Omdat bedrijven er in de eerste plaats op uit zijn om hun winst te verhogen, zullen ze meestal geen onderzoek doen naar ideeën die commercieel niet haalbaar zijn, ook al kunnen dit soort ideeën leiden tot de ontwikkeling van zeer effectieve strategieën voor de behandeling van kanker.

Deze tekortkomingen worden niet adequaat aangepakt binnen het huidige kader voor de ontwikkeling van antineoplastische behandelingen, wat resulteert in het ontstaan van een bewijsleemte die zich bevindt op het grensvlak tussen de onderzoeksactiviteiten die vóór en na de verlening van de marktvergunning worden uitgevoerd. Deze leemte, die ook wel de kloof in het klinisch kankeronderzoek wordt genoemd, bemoeilijkt het werk van besluitvormers die stroomafwaarts van de vergunningverlening handelen, zoals instanties voor de beoordeling van gezondheidstechnologieën, betalers, artsen en patiënten. De onzekerheden waarmee deze belanghebbenden worden geconfronteerd zijn nadelig voor hun besluitvorming en dragen bij aan de onterechte opname van ineffectieve en mogelijk onveilige interventies in het bestaande arsenaal van oncologen. Dit is niet alleen schadelijk voor de individuen die met deze interventies worden behandeld en aan wiens werkelijke behoeften niet wordt voldaan, maar ook voor de gehele maatschappij, omdat het leidt tot de ongerechtvaardigde terugbetaling van geneesmiddelen, apparaten en technieken die extreem veel kosten vanwege hun exorbitante prijzen.

Om de kloof in het klinisch kankeronderzoek te dichten, is er bewijs nodig dat kan helpen bij het beantwoorden van de vragen die op dit moment onbeantwoord blijven. In dit PhD-project werden drie verschillende (maar elkaar niet uitsluitende) strategieën onderzocht om dergelijk bewijs te produceren. De eerste strategie bestaat uit het genereren van real-world evidence (RWE) door het analyseren van observationele real-world data (RWD), d.w.z. gezondheidsgegevens die buiten RCT's om zijn verzameld, over het algemeen (maar niet noodzakelijk) op routinematige wijze en voor andere doeleinden dan het ondersteunen van onderzoeksactiviteiten. De tweede strategie bestaat uit het uitvoeren van therapeutische optimalisatiestudies, dat wil zeggen klinische proeven die zijn ontworpen om de manier waarop gezondheidstechnologieën worden toegepast in reële omstandigheden te optimaliseren door de toxiciteit en/of de kosten die gepaard gaan met het gebruik van die technologieën te verminderen. Deze interventionele studies richten zich bijvoorbeeld op het onderzoeken of het doseringsschema van antitumormiddelen veilig gede-escaleerd kan worden. De derde strategie bestaat uit het uitvoeren van proeven die zijn opgezet om na te bootsen hoe de experimentele behandeling zou worden toegepast in een omgeving buiten de studie. Dergelijke studies worden aangeduid met de term 'pragmatisch' en worden onder andere gekenmerkt door minder strenge toelatingscriteria dan hun 'verklarende' tegenhangers, door primaire eindpunten die van rechtstreeks belang zijn voor patiënten en door minder intensieve opvolgingsschema's.

In totaal werden vijf studies uitgevoerd om deze drie strategieën te onderzoeken.

De observationele aanpak om de kloof te dichten werd onderzocht aan de hand van twee enquêtes, waarvan de ene werd verstuurd naar kankerclinici die deel uitmaken van het netwerk van de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC), en de andere naar vertegenwoordigers van Europese, Noord-Amerikaanse, Zuid-Amerikaanse, Aziatische en Oceanische coöperatieve groepen die gekend zijn voor hun academisch klinisch onderzoek in de oncologie. Uit de eerste enquête bleek dat de clinici positief stonden tegenover RWE en dat ze al actief meewerkten aan de productie ervan. Tegelijkertijd dachten de respondenten van deze enquête echter niet dat dergelijk bewijs alleen de kloof kon opvullen, omdat ze de methodologische hindernissen bij het analyseren van observationele RWD als bijzonder problematisch beschouwden en niet geloofden dat deze gegevens in alle contexten even nuttig waren. Uit de vragenlijst die gericht was aan de bovengenoemde groepen bleek dat ze al eerder analyses van niet-interventionele RWD hadden uitgevoerd en dat ze de methodologische beperkingen van die analyses als moeilijk te overwinnen hadden ervaren. Bovendien bleek dat ze sommige onzekerheden vaker dan andere hadden aangepakt met behulp van dat type RWD.

Hoewel ze met elkaar gecombineerd kunnen worden, werden de twee interventionele methoden waarmee de kloof opgevuld zou kunnen worden apart beoordeeld. Met betrekking tot therapeutische optimalisatiestudies werden semigestructureerde interviews georganiseerd met experts die tot verschillende groepen belanghebbenden behoren, en werd een analyse uitgevoerd van een uitgebreide cohort van deze studies afkomstig uit de database van de EORTC, de grootste en oudste sponsor van door onderzoekers geïnitieerde kanker-RCT's in Europa. De geïnterviewde personen waren van mening dat er een grote behoefte was aan het optimaliseren van de manier waarop kankertherapieën toegepast worden in de klinische praktijk en hadden, hoewel ze soms uiteenlopende meningen uitdrukten, bepaalde voorkeuren met betrekking tot het ontwerp, de uitvoering, de financiering, de timing en de setting van de in dit kader opgestarte proeven. Verder identificeerden de geïnterviewden drie beleidsopties voor de integratie van deze proeven in het huidige paradigma van klinisch onderzoek. De beoordeling van de eerdergenoemde cohort van door de EORTC gecoördineerde therapeutische optimalisatiestudies leverde een empirisch model op voor het uitvoeren van dergelijke studies, waarbij werd benadrukt dat het om meerlanden-RCT's kan gaan die elementen van pragmatisme vertonen, en dat ze het potentieel hebben om vanuit wetenschappelijk oogpunt impactvol te zijn. Wat pragmatische proeven betreft, werden studies die het label 'pragmatisch' droegen en die antineoplastische interventies onderzochten uit de literatuur geëxtraheerd en beoordeeld op de mate van pragmatisme die ze vertoonden, gebaseerd op het gevalideerde PRECIS-2 instrument. De extractieoefening onderstreepte hoe zeldzaam het nog steeds is voor oncologische proeven om het label 'pragmatisch' te dragen, ondanks de toenemende populariteit ervan, en de daaropvolgende PRECIS-2 evaluatie toonde aan dat dit label niet zomaar aangenomen moet worden, gezien weinig kankeronderzoekers het correct lijken te gebruiken.

Over het geheel genomen geven de resultaten van de vijf studies die zijn opgenomen in dit proefschrift aan dat, ondanks het feit dat de drie voorgestelde strategieën voor het overbruggen van de kloof in het klinisch kankeronderzoek elkaar complementeren, ze niet allemaal in staat zijn om de kloof in dezelfde mate te overbruggen. Meer specifiek hebben observationele RWD inherente zwakheden die hun vermogen ondermijnen om de onbeantwoorde vragen die aan de basis liggen van deze kloof afdoende te beantwoorden, en die als problematisch worden ervaren door de actoren die het bewijs voortkomend uit deze gegevens moeten interpreteren. Bovendien kunnen dergelijke RWD uitsluitend inzichten bieden in ingeburgerde toepassingen van behandelingen. Om die redenen is het uitvoeren van RCT's in de vorm van therapeutische optimalisatiestudies met een pragmatische opzet noodzakelijk. Idealiter worden deze proeven op internationaal niveau uitgevoerd om hun impact te maximaliseren en ervoor te zorgen dat hun bevindingen op grote schaal worden opgenomen. Bovendien kan er geargumenteerd worden dat onafhankelijke partijen deze studies moeten uitvoeren en dat dit soort onderzoek ondersteund moet worden met publieke middelen, gezien de informatieve waarde ervan voor belanghebbenden die betrokken zijn bij het bepalen of het uitvoeren van het gezondheidszorgbeleid. De coöperatieve groepen zijn misschien het best geplaatst om dit soort studies systematisch uit te voeren, omdat ze over de nodige partnerschappen en infrastructuur beschikken om grote RCT's in meerdere landen op te zetten.