< Terug naar vorige pagina

Project

Het atrium septum defect: evaluatie van de therapeutische aanpak in België via een nationale gegevensbank van aangeboren hartafwijkingen.

Het atrium septum defect (ASD) is een relatief frequent voorkomende aangeboren hartafwijking. De incidentie van een aangeboren hartafwijking bedraagt 1%, waarvan 25% vertegenwoordigd wordt door het ASD (Data uit de gegevensbank van aangeboren hartafwijkingen UZ Leuven). Gekenmerkt door een vrije communicatie tussen de linker en de rechter voorkamer, onderscheidt men het centraal gelegen ASD (type secundum defect); het laag atriaal gelegen defect, geassocieerd met mitraliskleplijden (type primum defect) en het hoog atriaal gelegen defect, geassocieerd met een abnormale uitmonding van één of meerdere pulmonalisvenen (type sinus venosus defect). Een progressieve volumebelasting van het rechter hart én de longcirculatie, bij een belangrijke shunt doorheen het defect van de linker naar de rechter voorkamer, kan een initieel omkeerbare en later onomkeerbare verhoging van de pulmonaal vasculaire weerstand (PVW) veroorzaken: het ontstaan van pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Deze initiële volume- en latere drukverhoging in het rechterhart kan leiden tot hartfalen en/of ritmestoornissen. Tenslotte bij een sterk verhoogde druk kan de shunt omkeren (rechts-links shunt) met systeemarteriële desaturatie tot gevolg (én de daaraan verbonden verwikkelingen: polyglobulie, hyperuricemie, verminderde nierfunctie en gestoorde coagulatie): het Eisenmenger syndroom. Verschillende studies benadrukten reeds het belang van de implementatie van nationale databanken om patiëntenzorg te optimaliseren, een efficiënte organisatie te creëren en nieuwe behandelingsmodaliteiten te evalueren. Om meer nationale gegevens te verkrijgen werd daarom in 2005, als pilootstudie, een nationale database van Eisenmenger patiënten ouder dan 18 jaar opgestart. Dit met het oog op de ontwikkeling van een platform voor interuniversitaire samenwerking wat betreft aangeboren hartafwijkingen bij volwassenen (UZ Leuven, UCL St. Luc, CHU Lg, UZ Gent, ZOL, La Citadelle Lg, UCL Mont Godinne, UZ Antwerpen, VUB Jette enULB). De huidige richtlijnen raden aan het ASD met een substantiële shunt te sluiten, of indien deze gepaard gaat met een overbelasting van de rechter ventrikel, in afwezigheid van ernstige pulmonale hypertensie. Patiënten met irreversibele ernstige pulmonale hypertensie zijn ongeschiktvoor sluiting van het defect gezien het risico op rechterhart decompensatie.  Nochtans rapporteerde Balint et al. Dat sluiting van het defect nog steeds mogelijk is in geselecteerde patiënten met ASD type secundum en matige tot ernstige PAH.  M.a.w. tot welke PVW of welke graad van PAH kan een ASD veilig gesloten worden? Sommige auteurs vermoeden dat bij patiënten met een links-rechts shunt (gecorrigeerd of niet) gemaskeerde PAH bestaat. Dit zijn patiënten met normale rechter hartsdrukkenin rust, die echter pathologisch oplopen tijdens inspanning.  Er bestaat data die de notie dat inspanningsgeïnduceerde PAH een milde en klinisch relevante fase van het PAH spectrum is. Als dit het geval is, kanscreening en vroege interventie progressie van pulmonaal vasculaire remodelling misschien voorkomen. Oelberg et al. toonden dat volwassenen meteen ASD een verminderde inspanningscapaciteit hebben en dat dit mogelijk geassocieerd is met een abnormale verhoging van de pulmonaaldrukken tijdens inspanning. Wat is de prevalentie van gemaskerde PAH in gecorrigeerde en niet gecorrigeerde ASD patiënten? Hoewel een ASD een eenvoudig te corrigeren aandoening lijkt, is globaal genomen de prognose vacontrole groep, vooral in aanwezigheid van residuele PAH, waarbij er een acht maal hoger risico op functionele beperkingen is beschreven. In de EuroHeart Survey, was PAHASD. Producten die de vasculaire remodelling beïnvloeden (prostanoiden, endotheline receptor antagonisten en fosfodiesterase-inhibitoren) werden reeds met succes gebruikt in de behandeling van patiënten met PAH, inclusief patiënten met Eisenmenger syndroom. De meeste studies echter includeerden enkel patiënten met ernstige PAH, terwijl ook lichte tot matige PAH gerelateerd is aan functionaliteit en outcome. Is het nuttig lichte tot matige PAH te behandelen na correctie van een ASD, dit met het oog op het gunstig beïnvloeden van functionaliteit en outcome? Bij patiënten bij wie een ASD niet werd gesloten wegens het vermoeden van een te hoge PVW, wordt gewoonlijk een conservatieve, niet-medicamenteuze, afwachtend therapeutische houding aangenomen. Daardoor is er blijvende ziekteprogressie en evolueert een aantal van deze patiënten naar het typische Eisenmenger syndroom. Is het nuttig, in het geval van een niet corrigeerbaar ASD, selectieve pulmonale vasodilatatoren te geven met het oog op het afremmen van de toename van de PVW en de daaraan verbonden klinische complicaties? Om surrogaateindpunten te definiëren om deze onderzoeksvragen te beantwoorden, is een beter inzicht inde basiskarakteristieken van deze patientenpopulatie noodzakelijk. Databetreffende klinische evaluatie, de rol van biochemische parameters, dewaarde van echocardiografie en ergospirometrie zijn schaars in deze populatie. Op deze manier kunnen databanken ook helpen om meetbare variabelen van outcome te identificeren.   Algemene hypothese, specifieke doelstellingen   1.      Evaluatie van de werkbaarheid van de nationale database voor aangeboren hartafwijkingen, samen met een epidemiologische beschrijving van Eisenmenger patiënten in België. 2.      Epidemiologische beschrijving van ASD patiënten geregistreerd in België, samen met identificatie van determinanten van ontkomen, gedefinieerd als klinische gevent (kardinaal overlijden, ontstaan van ritmen of BAH, korte en langetermijnscomplicaties). 3.      Evaluatie van klinische parameters, echocardiografie, inspanningstesten, stress echocardiografie en biochemische variabelen bij ASD patiënten met de bedoeling (1) betrouwbare eindpunten voor interventiestudies te identificeren en (2) de prevalentie (en determinanten) van gemaskeerde PAH te bepalen. 4.      Evaluatie van het effect van specifieke PAH therapiein patiënten met mild tot matige PAH na ASD sluiting. 5.      Evaluatie van het nut om patiënten met niet gesloten ASD te behandelen met specifieke PAH behandeling met de bedoeling de verhoging van PVW en PAH te vertragen en de gerelateerde klinische complicatieste voorkomen. 6.      Herevaluatie van Eisenmenger patiënten in België na 3 jaar om determinanten van outcome te bepalen.   Methodologie   Patiënt selectie     Patiënten kunnen worden geselecteerd met behulp van de nationale gegevensbank van aangeboren hartafwijkingen, ontwikkeld en onderhouden door een onafhankelijk data manager (Alabus Ag, Switzerland).  Om deel uit te maken van de databank hebben alle patiënten informed consent getekend. Een tweede informed consent zal gevraagd worden om deelte nemen aan één van de prospectieve studies.  Deze studies zullen worden uitgevoerd volgens de ethische richtlijnen zoals beschrevenin de Declaration of Helsinki en na evaluatie van het studieprotocol door de ethische commissie van het ziekenhuis. Studieprotocol 1.      De eerste twectief design, en beschrijven de Eisenmenger en ASD populatie gebruik maken van de nationale gegevensbank voor congenitale hartziekten. Klinische events gedefinieerd als overlijden,ontwikkeling van aritmieën of PAH, hospitalisatie en deterioratie van de toestand zullen worden gezien als de voornaamste outcome parameter en zullen worden geëvalueerd met behulp van associatieve statistische analyse. 2.      De derde studie heeft een prospectief design en vergelijkt ASD patiënten met controlepatiënten, met elkaar gematcht volgens leeftijd en geslacht. Basiskarakteristieken van deze populatie zullen geëvalueerd worden gebruik makend echocardiografie, stress echocardiografie, inspanningstest en biochemische parameters.  Deze studie is noodzakelijk omdat er in de literatuur weinig evidentie is welke surrogaateindpunten er zijn die kunnen gebruikt worden in patiënten met milde tot matige PAH. 3.      De vierde en vijfde studie hebben een prospectief, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd design om het effect van specifieke PAH behandeling op surrogaateindpunten te evalueren bij patiënten met residuele PAH na ASD herstel en in patiënten niet geschikt voor ASD herstel. Eindpunten 1.      Eindpunten in de retrospectieve, descriptieve studies: klinische events gedefinieerd als overlijden, ontwikkeling van aritmieënof PAH, hospitalisatie ten gevolge van complicaties veroorzaakt door PAH en deterioratie van de algemene toestand. 2.      Surrogaat eindpunten in de prospectieve, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studies a.       Echocardiografische parameters bepaald met behulp van: -          Klassieke 2-dimensionele, M-Mode en Doppler echocardiografie -         Strain, strain rate en speckle tracking -          Stress echocardiografie b.      Parameters bepaald met behulp van een maximale inspanningstestc.       Biochemische parameters d.      SF 36 vragenlijst   Mijlpalen en tijdschema van het PhD project  eerste artikel (cfr eerste doelstelling): december 2008 tweede artikel (cfr tweede doelstelling): juli 2009 derde artikel (cfr derde doelstelling): juli 2010 vierde artikel (cfr vierde doelstelling) maart 2012 vijfde artikel (cfr vijfde doelstelling) maart 2012 zesde artikel (cfr zesde doelstelling) augustus 2012   Synopsis en conclusie   Behandeling van PAH bij patiënten met een ASD werd tot op heden nog niet onderzocht, omdat ze zich meestal metminder uitgesproken symptomen presenteren.  Er is weinig geweten welke eindpunten kunnen gebruikt worden in interventionele studies. Prospectieve studies om de basiskarakteristieken van deze patiënten populatie na te kijken zijn noodzakelijk om bruikbare en betrouwbare parameters te selecteren.  Gebruik makend van deze surrogaat eindpunten kunnen gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studies het mogelijk makenom verschillende onbeantwoorde onderzoeksvragen in deze patientengroep te beantwoorden.
Datum:1 okt 2008 →  8 okt 2012
Trefwoorden:Cardiology
Disciplines:Fysiologie, Cardiale en vasculaire geneeskunde, Respiratoire geneeskunde
Project type:PhD project