Identificatie van therapieën gericht op lipiden metabolisme en myelinisatie voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A met behulp van van de patiënt afkomstige Schwann-cellen

In de erfelijke demyeliniserende perifere neuropathie ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1-A (CMT1A) wordt perifeer myeline-eiwit 22 (PMP22) gedupliceerd in Schwann-cellen, wat leidt tot abnormale differentiatie en progressieve demyelinisatie. Cholesterol is essentieel voor myelinisatie en PMP22 reguleert de handel ervan: CMT1A-knaagdiermodellen die PMP22 tot overexpressie brengen, tonen een neerwaarts gereguleerd cholesterol- en lipidenmetabolisme met verminderde transcriptie van genen die nodig zijn voor de biosynthese van myeline-lipiden, wat leidt tot wijziging van de myeline-omhulling. In dit scenario verbeteren voedingsfosfolipiden het ziektefenotype, maar alleen posttranslationeel, zonder een gelijktijdige verandering in de transcriptie van de lipidebiosynthese. Verschillende therapieën bleken in deze modellen te werken en faalden vervolgens in klinische onderzoeken, waarschijnlijk vanwege de overexpressie van het transgen, die kunstmatige pathologische symptomen induceert die niet bij mensen voorkomen. Daarom zijn in het laboratorium menselijke, iPSC-afgeleide Schwann-cellijnen gegenereerd om de pathologie in vitro beter na te bootsen en te bestuderen. In dit project willen we een high-throughput screen toepassen op CMT1A-patiënt-afgeleide Schwann-cellen om verbindingen te vinden die het cholesterol- en lipidemetabolisme transcriptioneel stimuleren en zo een langdurig gunstig effect hebben. Ten slotte willen we het gedrag van menselijke gezonde / CMT1A iPSC-afgeleide Schwann-cellen bestuderen door ze te implanteren in de PNS van een gehumaniseerd Schwann-celarm CMT1A-diermodel. Een van de grootste problemen van dierlijke injectie van stamcel-afgeleide Schwann-cellen is hun moeilijke tracking. Daarom kunnen de optisch transparante zebravisembryo's worden gebruikt voor onze scope, waarbij ze gebruik maken van hun vermogen om kleine chemicaliën uit water te absorberen. Op deze manier kunnen die verbindingen die het meest effectief zijn op het transcriptieniveau van het lipidenmetabolisme verder in vivo gevalideerd worden om potentiële ziektemodificerende geneesmiddelen te vinden.