Karakterisering van de moleculaire mechanismen verantwoordelijk voor de fenotypische plasticiteit van metastase-initiërende cellen (MICs) in melanoma..

Tumor metastasen zijn de grootste oorzaak van kanker-gerelateerde sterfte. De ontwikkeling van anti-metastatische therapieën wordt bemoeilijkt van onze beperkte kennis over de biologie van metastase-initiërende cellen (MIC) en de mechanismen van metastatische dissiminatie. De MICs slagen erin om verschillende ongunstige omgevingen te overleven, waaronder oxidatieve stress, tijdens hun metastasering naar secundaire sites. Het gastlabo heeft recent een celpopulatie geïdentificeerd die aan de origine van metastasering ligt bij melanoma - een huidtumor gekenmerkt door een hoge metastaseringsgraad – en methoden ontwikkeld om deze cellen en hun nakomelingen te traceren, identificeren en isoleren in muismodellen. Ik stel voor om hiermee de dynamiek van het transcriptoom van MICs en hun nakomelingen in kaart te brengen, hun ruimtelijke verdeling en interactie met het omringende weefsel te bestuderen en evalueren hoe de verschillende metabole omgevingen waarin ze zich bewegen een impact hebben op hun biologische kenmerken. Gezien de recente bevindingen omtrent de cruciale rol van het lysosomaal systeem in de controle van de cellulaire reponse op metabole stress, stel ik voor om de hypothese te testen waarbij het lysosomaal systeem bijdraagt aan de overleving van MICs. Gebruik makende van goed gedefinieerde in vitro en in vivo modellen, zal ik het therapeutisch potentieel van het lysosomaal metabolisme als doelwit voor een effeciënte behandeling van gemetastaseerd melanoma onderzoeken.

Trefwoorden:Metastasis-initiating cells, phenotypic plasticity, lysosomal pathways

Disciplines:Metabole regeling, Celdood en senescentie, Celdeling, Celgroei en -ontwikkeling, Intracellulaire compartimenten en transport