Klinische toepassingen van CT beeldvorming in acuut herseninfarct

Herseninfarct is een veelvoorkomende ziekte en één van de belangrijkste oorzaken van invaliditeit. Bij een herseninfarct wordt een hersenbloedvat afgesloten waardoor bloedtoevoer naar hersenweefsel in het bevloeiingsgebied van dat bloedvat wordt verhinderd. Ernstige vermindering van de bloedtoevoer veroorzaakt een volledige uitputting van de energie aanwezig in hersencellen, wat leidt tot irreversibel afsterven van hersenscellen in een gebied dat het infarct of de ischemische kern wordt genoemd. Hersenweefsel dat zich direct rond het infarct bevindt en minder kritische bevloeiingsproblemen ondervindt draagt bij tot de symptomen van de patiënt, maar blijft levensvatbaar bij snel herstel van de bloedtoevoer. Die zone wordt de penumbra genoemd. In afwezigheid van herstel van de bloedtoevoer zullen cellulaire compensatiemechanismen in de penumbra uiteindelijk falen en raakt deze regio eveneens onomkeerbaar beschadigd, waardoor het infarct dus aangroeit. De snelheid waarmee het infarct aangroeit varieert tussen individuen, wat grotendeels wordt verklaard door verschillen in collaterale circulatie, d.w.z. een netwerk van bloedvatverbindingen dat voldoende bloedtoevoer naar ischemisch hersenweefsel in stand houdt in geval van een bloedvatafsluiting en op die manier onomkeerbare hersenschade tijdelijk kan voorkomen.

Acute behandeling van een herseninfarct heeft als doel verlies van de penumbra te voorkomen of te beperken door de bevloeiing naar de penumbra zo snel mogelijk te herstellen, wat reperfusiebehandeling wordt genoemd. Reperfusiebehandeling bestaat uit trombolyse (m.n. gebruik van een klonteroplossend middel) en endovasculaire therapie (EVT), waarbij klonters mechanisch worden verwijderd. Het effect van reperfusiebehandeling vermindert naarmate symptomen langer bestaan, voornamelijk door falen van de collaterale circulatie, wat heeft geleid tot het gebruik van strikte tijdsintervallen waarbinnen patiënten voor reperfusiebehandeling in aanmerking komen. Bij patiënten met sterk ontwikkelde collateraalcirculatie blijft het effect van deze behandeling echter langduriger bewaard.

Behandeling van herseninfarct is onmogelijk zonder hersenbeeldvorming, aangezien hersenbloeding, wat identieke symptomen veroorzaakt, uitgesloten moet worden. Daarnaast wordt hersenbeeldvorming gebruikt om patiënten te identificeren bij wie het infarct reeds volledig is ingesteld, en dus geen effect van behandeling meer te verwachten valt. Non-contrast computertomografische hersenbeeldvorming (NCCT) is zeer gevoelig voor acute hersenbloeding, beschikbaar, snel en goedkoop en wordt daarom het meest gebruikt als eerste beeldvormingsmodaliteit bij de diagnostische evaluatie van vermoedelijke beroerte. De signaal-ruisverhouding en de gevoeligheid voor vroege tekenen van ischemie zijn echter laag, wat leidt tot aanzienlijke variabiliteit in de beoordeling van deze beelden. In een poging om vroege ischemische veranderingen op NCCT te kwantificeren, werd de Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) ontwikkeld. ASPECTS scoort vroege ischemische veranderingen in 7 corticale en 3 diepe hersengebieden en blijkt de functionele uitkomst na reperfusiebehandeling voor herseninfarct te kunnen voorspellen.

In tegenstelling tot structurele beeldvorming zoals NCCT kan met perfusiebeeldvorming niet alleen het infarct, maar ook de penumbra worden ingeschat door het kwantificeren van  de passage van contraststof door hersenweefsel in functie van de tijd. CT-perfusie (CTP) wordt steeds vaker gebruikt bij acuut herseninfarct. Bij CTP wordt jodiumcontrast intraveneus geïnjecteerd en wordt de resulterende densiteitsverandering van hersenweefselvoxels in functie van de tijd gemeten. Uit de resulterende tijd x weefselconcentratiecurve kunnen verschillende perfusieparameters worden afgeleid. Het is belangrijk te bemerken dat deze parameters het infarct niet rechtstreeks meten, maar pogen om het lot van hersenweefsel onrechtstreeks te voorspellen. Een cerebrale bloedflow (CBF), een perfusieparameter die wordt afgeleid van de helling van de weefsel-concentratiecurve, die minder dan 30% bedraagt ten opzichte van niet-ischemisch hersenweefsel (relatieve CBF, rCBF) voorspelt nauwkeurig het infarct. De tijd tussen de eerste uitwijking en de piek van de weefselconcentratiecurve (time-to-maximum, Tmax) van meer dan 6 seconden correleert goed met het volledige perfusieletsel. Verschillende observationele studies hebben aangetoond dat een mismatch tussen het voorspelde herseninfarct en het voorspelde perfusieletsel, d.w.z. een beperkt infarct en de aanwezigheid van een aanzienlijk penumbra, gecorreleerd is met respons op reperfusietherapie, terwijl de afwezigheid van deze mismatch dat niet is. Deze bevinding werd later gebruikt om patiënten te selecteren voor gerandomiseerde, gecontroleerde studies die het effect van trombolyse en EVT onderzochten in patiënten die zich laattijdig na het begin van de symptomen presenteerden, of waarbij het begintijdstip van de symptomen niet gekend was. Deze studies bewezen een voordeel van reperfusie bij patiënten die werden geselecteerd op basis van mismatch beeldvorming.

In de klinische praktijk worden zowel structurele beeldvorming alleen als de combinatie van structurele en perfusiebeeldvorming in wisselende mate gebruikt voor diagnose van herseninfarct en de selectie van patiënten die voor behandeling in aanmerking komen. Vergelijking van de performantie van deze beeldvormingstechnieken ontbrak echter grotendeels. In dit proefschrift wilden wij het gebruik van NCCT en CTP vergelijken en methodes onderzoeken die de beperkingen van beide beeldvormingsmodaliteiten zouden kunnen overwinnen.

Wij toonden aan dat zowel ASPECTS als het infarctvolume gemeten door CTP in staat  zijn om kleinere (< 70 mL) van grotere (≥ 70 mL) infarctvolumes te onderscheiden, gemeten met quasi-simultane magnetische resonantiebeeldvorming (MR) van de hersenen. De nauwkeurigheid van ASPECTS was echter numeriek lager, waardoor 12% meer beroertepatiënten onjuist geclassificeerde werden in vergelijking met CTP. Desalniettemin werd het infarctvolume gemeten door CTP systematisch onderschat in vergelijking met het acute infarctvolume gemeten op MR. Deze onderschatting was meer uitgesproken in patiënten waarbij op het moment van de MR nog geen recanalisatie van het bloedvat was opgetreden, waardoor we aannemen dat deze onderschatting vnl. wordt veroorzaakt door infarctaangroei tussen het moment van CTP en MR acquisitie.

Grotere acute infarctvolumes worden vaker gezien bij patiënten met een slechte  langetermijnsuitkomst en zijn dus een relevante prognostische voorspeller. Recente gegevens uit de RESCUE-Japan Limit studie, waarbij patiënten met een acuut herseninfarct en een lage ASPECTS werden gerandomiseerd naar EVT versus de beste medische therapie, tonen bovendien aan dat patiënten met een zeer lage ASPECTS (0-3) mogelijk geen baat meer hebben bij EVT. Niettemin waren de infarctvolumes in de groep die wel nog baat had bij EVT in die studie groter (mediaan 89 mL) dan de drempel die in onze studie werd gebruikt. Toekomstig onderzoek bij patiënten met grote infarcten zal hopelijk meer duidelijkheid verschaffen over eventuele grenzen van infarctvolume waarbinnen therapeutisch effect kan worden bereikt.

Wij toonden ook aan dat het infarct op CTP verband houdt met de functionele uitkomst in een populatie van patiënten met een herseninfarct waarbij volledige endovasculaire revascularisatie van een grote bloedvatocclusie werd bekomen binnen 18 uur nadat de patiënt laatst gezond was gezien. Dit verband bleef overeind na correctie voor relevante klinische variabelen. De voorspellende nauwkeurigheid was echter laag, vermoedelijk als gevolg van een beperkte variabiliteit in infarctvolumes in de studiepopulatie (> 50 mL bij slechts 10% van de geïncludeerde patiënten). In deze studie vonden we geen soortgelijke associatie tussen ASPECTS en functionele uitkomst. Om variabiliteit in de beoordeling van ASPECTS te ondervangen, voerden we dezelfde analyse uit met een softwarematig gegenereerde, geautomatiseerde ASPECTS (Brainomix eASPECTS). Vergelijkbaar met conventionele ASPECTS werd geen verband tussen geautomatiseerde ASPECTS en functionele uitkomst gevonden, behalve een verband met goed herstel, na correctie voor stoorvariabelen. Hoewel de variabiliteit in zowel CTP infarctvolumes als ASPECTS in onze studie gering was, lijken deze resultaten enerzijds de superioriteit van CTP voor voorspelling van functionele uitkomst na herseninfarct te onderbouwen, en benadrukken ze anderzijds dat de voorspellende waarde van CTP infarctvolume of ASPECTS alleen eerder beperkt is. We vermoeden dat andere klinische en beeldvormingsvariabelen de functionele uitkomst in belangrijke mate mee voorspellen. In de prospectieve observationele FRAME-studie, die patiënten met grote bloedvatocclusie die EVT ondergingen includeerde, ongeacht de bevindingen op perfusiebeeldvorming, werd bijvoorbeeld effect van EVT gezien bij patiënten met een penumbra van ten minste 10 mL, ongeacht het infarctvolume, maar niet bij patiënten zonder penumbra.

We onderzochten ook andere beeldvormingsparameters die kunnen worden gebruikt om de functionele uitkomst te voorspellen. In een populatie van patiënten met herseninfarct die EVT ondergingen binnen 18 uur nadat ze laatst gezond werden gezien, toonden wij aan dat vrouwen een betere collaterale circulatie hadden en daardoor waarschijnlijk minder infarctgroei, kleinere uiteindelijke infarctvolumes en een betere herstel. De kwaliteit van de collaterale circulatie werd indirect gemeten door CTP met behulp van de hypoperfusie-intensiteitsratio, die het deel van het perfusieletsel dat ernstige bevloeiingsstoornissen ondervindt kwantificeert (Tmax > 10 seconden / Tmax > 6 seconden). Hoewel andere studies eveneens betere collateraalcirculatie bij vrouwen hebben aangetoond, kan de associatie met geslacht toevallig zijn geweest, aangezien andere studies niet consequent verschillen in herstel tussen mannen en vrouwen aantonen.

Onze resultaten brachten belangrijke variabiliteit in de beoordeling van ASPECTS aan het licht. Hoewel gewogen maten van overeenstemming tussen beoordelaars een redelijke tot goede overeenstemming lieten zien, was de absolute overeenkomst voor de totaalscore laag, wat problemen oplevert wanneer ASPECTS wordt gebruikt om kandidaten voor acute reperfusietherapie te identificeren. Daarnaast toonden wij aan dat de correlatie tussen CTP infarctvolume en zowel conventionele ASPECTS als geautomatiseerde ASPECTS zwak is. Deze bevindingen werden ook teruggevonden in andere studies, waar een grote variabiliteit van CTP infarctvolume per ASPECTS werd gemeten. Onze bevindingen werden gevalideerd in grote observationele studies waarin de prestatie van ASPECTS beoordelaars met uiteenlopende ervaring werd vergeleken en werd gezien dat de overeenstemming mogelijks onvoldoende is om het gebruik van de ASPECTS voor therapieselectie te rechtvaardigen.

Om de variabiliteit in ASPECTS beoordeling en de ontoereikende correlatie van ASPECTS met infarctgrootte te ondervangen, stellen wij een semi-geautomatiseerd methode voor om NCCT letsels af te lijnen op basis van densiteitsafname ten opzichte van het overeenkomstige contralaterale hersengebied, wat relatieve NCCT (rNCCT) werd genoemd. Gebruik makend van een populatie patiënten met herseninfarct die zich laattijdig presenteerden, vonden we dat minstens 5.1% afname in densiteit het minst vals positief weefsel detecteert en tegelijk nog in staat is een relevant infarctvolume te detecteren, in vergelijking met gecoregistreerde controlebeeldvorming.  Verder toonden wij aan dat deze door rNCCT ondersteunde letselaflijning de variabiliteit in beoordeling tussen zowel ervaren als minder ervaren beoordelaars sterk vermindert, en tegelijk de detectie van herseninfarct verbetert. Wij geloven dat dit instrument kan bijdragen tot een snelle en waarschijnlijk nauwkeurigere detectie van ischemische veranderingen op NCCT in de klinische praktijk. De waarde van rNCCT voor uitkomstvoorspelling en patiëntenselectie moet echter nog onderzocht worden.

Net zoals ASPECTS en andere manieren om NCCT te evalueren heeft ook CTP beperkingen. Andere studies hebben bijvoorbeeld aangetoond dat de klinisch gebruikte drempels om herseninfarct te identificeren (m.n. rCBF < 30%) het infarctgebied kunnen overschatten bij een niet te verwaarlozen deel van patiënten met herseninfarct die zeer vroegtijdig na het begin van de symptomen worden gescand. Voor die patiënten wordt een restrictievere drempel (rCBF < 20% ) voorgesteld. Wij hebben deze bevinding bevestigd en toonden daarnaast aan dat CTP het infarct ook kan onderschatten, vooral bij patiënten die zich laattijdig presenteren. Vergeleken met gecoregistreerde MR beelden één tot meerdere dagen na het infarct zagen  wij een mediane onderschatting van het infarct door CTP van 11 mL, en 17 mL in patiënten die laattijdig werden gescand, ondanks het bekomen van volledige recanalisatie bij EVT. Deze onderschatting kon daarenboven in individuele gevallen variëren tot maar liefst 148 mL. Mediaan 24% van het door CTP onderschatte infarctvolume was detecteerbaar door NCCT, gebruikmaken van rNCCT letselaflijningen. Bovendien toonden wij aan dat het combineren van letsels gedetecteerd door CTP en rNCCT  de nauwkeurigheid voor detectie van het finale infarct verbeterde. Daarmee leverden we onweerlegbaar bewijs dat NCCT en CTP complementaire informatie bevatten over de hersenweefselstatus.

We besluiten dat zowel NCCT als CTP belangrijke informatie geven over de leefbaarheid van het hersenweefsel bij patiënten met een acuut herseninfarct. Hoewel een ASPECTS drempel kan worden gebruikt om het acute infarctvolume te schatten, zijn er belangrijke nadelen verbonden aan deze methode. Wij geloven dat (semi-)geautomatiseerde inschatting van het infarct op NCCT infarct een veelbelovend instrument is dat aanvullend kan worden gebruikt naast CTP, in een poging om de prognostiek bij acuut herseninfarct verder te verbeteren, en mogelijks de identificatie van patiënten waarbij reperfusiebehandeling aangewezen is te optimaliseren.