Project
Modulatie van oxidatieve stress en metabole dysfuncties in amyotrofische laterale sclerose (ALS).
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een progressieve
neurodegeneratieve ziekte waarbij de patiënt sterft binnen de drie tot
vijf jaar na de diagnose. Er is nog geen afdoende behandeling voor
ALS beschikbaar. Oxidatieve stress en een verstoord
energiemetabolisme zijn beide kenmerkend voor ALS. Het doel van
dit project is om de rol en het therapeutisch potentieel van beide
verder te onderzoeken. In het bijzonder willen we oxidatieve stress
verminderen door een metabole heroriëntatie te bewerkstelligen via
de inhibitie van prolyl hydroxylase 1 (PHD1). PHD1 is een zuurstofen
metabolietsensor waarvan de precieze rol in ALS nog onbekend
is. Gebruik makend van genetische methoden en PHD1 antisense
oligonucleotiden (ASOs) gaan we het effect van PHD1 inhibitie op de
overleving en ziekteprogressie van verschillende ALS muismodellen
onderzoeken. ‘Single-cell transcriptomics’ zal uitgevoerd worden om
een inzicht te krijgen in het mechanisme onderliggend aan de
neuroprotectieve effecten van de PHD1 inhibitie. Daarenboven zullen
innovatieve technieken, zoals metabolomics en axonaal transport
metingen, gebruikt worden om de mechanismen in muizen en in van
patiënten afgeleide ALS modellen te onderzoeken. Hiermee
onderzoekt dit project de rol en het therapeutisch potentieel van
oxidatieve stress en energiemetabolisme bij ALS. Deze nieuwe
inzichten kunnen hopelijk leiden tot nieuwe baanbrekende
ontdekkingen binnen het ALS onderzoek.