Moleculair Onderzoek naar Signaaltransductiewegen in Evolutionaire Toxicologie

Het afleiden van de soortoverstijgende connectiviteit van signaaltransductie dient twee belangrijke doelen. 

Ten eerste helpt het om de potentiële impact op een soort te bepalen wanneer een signaaltransductieweg wordt geactiveerd. 

Ten tweede stelt het vast of de signaaltransductieweg geconserveerd is in de evolutie.

Deze kennis helpt bij het selecteren van geschikte testsystemen voor het voorspellen van chemisch geïnduceerde toxiciteit en het opzetten van menselijke ziektemodellen in andere diersoorten door het identificeren van geconserveerde pathways.

Dit onderzoek presenteert een methode voor het afleiden van door chemische stoffen veroorzaakte schadelijke effecten op populaties door het modelleren van signaaltransductieroutes op meerdere schaalniveaus.

Regelgevende instanties vereisen elk jaar uitgebreide dierproeven om de veiligheid van chemische stoffen te beoordelen volgens gespecificeerde normen.

Hoewel dit essentieel is voor het identificeren van potentiële risico's voor mens, dier en het milieu, is het testen van chemische stoffen waarbij zoogdieren betrokken zijn tijdrovend, arbeidsintensief en ethisch problematisch.

De wetenschappelijke gemeenschap erkent de noodzaak om het gebruik van dierproeven te verminderen en in plaats daarvan het potentieel van in silico modellen te benutten.

Dit onderzoek pakt deze uitdagingen aan door middel van een interdisciplinaire aanpak.

Door de studie van de connectiviteit van signaaltransductieroutes en de ontwikkeling van algoritmen en van een semantisch gegevensmodel (Xpaths), levert het relevante gegevens op over chemicaliën en routes die beïnvloed kunnen zijn. Het maakt het ook mogelijk om beïnvloede

routes in alternatieve soorten af te leiden. Dit in silico model (Xpaths) dient als een gecentraliseerd platform voor het voor spellen van toxiciteit en eindpunten voor testen in niet-vertebraten. Aangezien toxiciteit door blootstelling aan chemische stoffen in het milieu vaak wordt veroorzaakt door hormoonontregelende chemicaliën die gericht zijn op receptoren, werden de belangrijkste receptoren in detail bestudeerd. Analyse van de Aryl hydrocarbon Receptor (AhR), ook bekend als de dioxinereceptor, onthulde dat genen die betrokken zijn bij de AhR route 2R-ohnologen zijn (genen die twee ronden van duplicatie van het hele genoom hebben ondergaan aan de basis van de evolutie van gewervelde dieren). De 2R-ohnologen vertonen interconnectiviteit en zijn verrijkt in genen die ontwikkelingsstoornissen veroorzaken.

Deze studie identificeerde ook de waarschijnlijke chromosomale locatie van ohnologs gone missing, die functioneel van invloed kunnen zijn in de vorm van pseudogenen. 

Deze bevindingen leggen een mechanistisch verband tussen de moleculaire respons van AhR op milieutoxicanten en de betrokkenheid bij nadelige gezondheidseffecten.