Natuurlijk verloop en mechanismen van media-calcificaties in de vaatwand, met pseudoxanthoma elasticum als model.

Hart- en vaatziekten (HVZ) zijn de belangrijkste oorzaak van mortaliteit in Europa. Dit project concentreert zich op één van de typische veranderingen in HVZ en veroudering, namelijk mediacalcificaties in de vaatwand (VCm). Op dit ogenblik ontbreekt het aan een goed begrip van de oorzaken en gevolgen van VCm. Onze doelstelling is om tot deze kennis bij te dragen door een erfelijke vorm van VCm te bestuderen: pseudoxanthoma elasticum (PXE) veroorzaakt door ABCC6 mutaties. We zullen het natuurlijke verloop van VCm bestuderen in PXE patiënten wat nog nooit in een grote cohorte is gebeurd. Door onze deelname aan het Europees consortium EuroSoftCalcNet zullen we inzicht verwerven in hoe VCm zich presenteert en evolueert in een grote groep patiënten. Ten tweede zullen we de mechanismen bestuderen die aan de basis liggen van ziektevariabiliteit in VCm. De calcificatie inhibitor inorganisch pyrofosfaat (PPi) speelt een grote rol in het ontstaan van VCm en is minder aanwezig in PXE. De mechanismen die hierbij zijn betrokken en de rol van PPi in variabiliteit en evolutie van ziekte zijn niet gekend; we zullen deze bestuderen in een in vitro PXE model. Modifier genen die het VCm fenotype beinvloeden zullen we identificeren met Whole Exome Sequencing en functioneel valideren in een zebravismodel. De resultaten van dit project zullen bijdragen tot verbetering van de opvolging en prognose van PXE patiënten en van patiënten met andere VCm fenotypes zoals chronisch nierlijden of veroudering.