Het vetweefsel en de lever bij menselijke niet-alcoholische leververvetting: Karakterisering op single-cell niveau

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de meest voorkomende vorm van chronische leverziekte, dat een ziektespectrum omvat van eenvoudige steatose, niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), en cirrose, tot de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom (HCC). Patiënten met eenvoudige steatose (een ophoping van lipiden in hepatocyten) zijn grotendeels asymptomatisch, en slechts een fractie van de patiënten ontwikkelt de ernstigere NASH, oftewel NASH met cirrose. Met behulp van single-nucleus RNA sequencing konden wij de verschillende levercellen subtypen en hun disfuncties die NAFLD verergeren beschrijven. Hier zagen we dat het hepatocytaire lipidenmetabolisme werd gemoduleerd, wat lipotoxiciteit en celdood bij NASH zou kunnen bevorderen. Maar ook macrofagen worden beïnvloed tijdens NAFLD. Macrofagen spelen een centrale rol bij het initiëren en handhaven van inflammatie, evenals fibrogenese door de activering van hepatic stellate cellen. Om deze diverse functies uit te oefenen zijn macrofagen van nature zeer veelzijdige cellen die hun activeringsstatus kunnen aanpassen aan de hand van hun micro-omgeving (bijvoorbeeld lipotoxische moleculen, cytokinen, gevaarssignalen, of necrotisch celafval). Wij stelden vast dat lipide-geassocieerde macrofagen (LAMs) verhoogd waren in NASH-levers, terwijl Kupffercellen (KCs) verlaagd waren. KCs zijn belangrijk voor de homeostase in de lever, en een verlies van KCs kan de progressie van NAFLD versnellen. Interessant is dat LAMs bij NASH niet alleen functioneel betrokken waren bij de verwijdering van lipiden, maar ook bij ontstekingsprocessen, wat NASH zou kunnen verergeren. Verder is voorgesteld dat het vetweefsel een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van NAFLD. Hierbij wordt vetweefselontsteking in verband gebracht met de ontwikkeling van NASH, en chirurgische verwijdering van vetweefsel of ablatie van vetweefselmacrofagen (ATM) verbetert de vorming van NASH. Daarom gebruikten wij single-cell RNA sequencing om aan te tonen dat het viscerale vetweefsel bestaat uit meerdere macrofaagsubtypen die bijdragen aan de vetweefselhomeostase. Wij laten echter zien dat de depletie en disfunctie van een metabolisch actieve ATM en een residente vasculatuur-geassocieerde ATM geassocieerd waren met een inbreuk op de vasculaire integriteit van het vetweefsel bij NAFLD. Dit zou kunnen leiden tot extravasatie van lipotoxische en inflammatoire moleculen naar de lever, waardoor de progressie van NAFLD wordt versneld. De gepresenteerde bevindingen benadrukken dat NAFLD een systemische ziekte is, en dat, hoewel de lever ernstig disfunctioneert tijdens NAFLD, ook het vetweefsel in aanmerking moet worden genomen.