Doeltreffende onderdrukking van coronavirus replicatie door gecombineerde inhibitie van het nsp12 polymerase en geassocieerde eiwitten van het replicatie-transcriptie complex

De huidige COVID-19 vaccins zijn onvoldoende om de opkomst te beletten van varianten van severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Om geïnfecteerde risicopatiënten te behandelen en de populatie te beschermen tegen toekomstige zoönotische coronavirus (CoV) uitbraken, is ontwikkeling en stockpiling van pan-CoV geneesmiddelen van prioritair belang. In dit project wordt een klasse van CoV lead inhibitoren onderzocht, die recent werd ontdekt in ons laboratorium en inwerkt na aanvang van de virale RNA-synthese. Het doel is om het CoV doelwit te identificeren, de rol bloot te leggen van dit eiwit in de virusreplicatie, en geschikte farmacoforen te ontwikkelen voor geneesmiddelenontwikkeling. Ons project maakt gebruik van virologische methoden (zoals resistentie selectie, antivirale evaluatie tegen diverse menselijke en dierlijke CoVs, en minigenome assays), gecombineerd met biochemische technieken met het CoV doelwiteiwit dat recombinant werd aangemaakt. Dit omvat structurele (i.e. cryo-EM) en biofysische analyse van de inhibitor-doelwit interactie en het effect van onze inhibitoren op de dynamische structuur van CoV replicatie-transcriptie complexen tijdens de opeenvolgende stadia in de virale RNA-synthese.