Onderzoek naar de Rol en Kansen van DNA methylatie in het Verouderende Hart.

Titel Engels: Investigating the Role and Opportunities of DNA methylation in the Ageing Heart.Titel Nederlands: Onderzoek naar de Rol en Kansen van DNA methylatie in het Verouderende Hart.Free Keywords: pathological cardiac hypertrophyDNA methylationTET2Disciplinecodes: Cardiac and vascular medicine not elsewhere classified, 03010599Hepatology, 03011002Pediatrics, 03012902Nutraceuticals, 03050403?,Abstract Engels;Heart muscle cells (cardiomyocytes; CMs) respond to chronic increases in haemodynamic demand through enhancing their contractile capacity (hypertrophy). In old age, the capacity of CMs to respond to the same cues is diminished due in part to their existing ageing-associated hypertrophic state. These features lower the resilience of the aged heart to (pathological) insults, predisposing the individual to heart failure. CMs are long-lived (decades) but have limited proliferative capacity. Instead, CMs rely on tight control of transcriptional (gene expression) programs for their long-term functioning. Differences in transcription (heterogeneity) between CMs increase with age, potentially detrimental to heart function. This variation in CM transcriptomes likely reflect changes in CM subpopulations, such as the increased hypertrophic to normal CM ratio. Transcription is regulated in part by DNA methylation (part of the epigenome). Curiously, global methylation decreases with age. Preliminary data indicate that TET2 expression, an active DNA demethylation enzyme, increases with age with profound inter-CM heterogeneity. We hypothesize that changes in DNA methylation patterns induce transcriptional remodelling underlying cardiac dysfunction during normal ageing of CMs. We further propose that the increased variability in transcriptomes between CMs in ageing is mediated by stochastic alterations in DNA methylation brought about by increased TET2 expression.Abstract NL: Hartspiercellen (cardiomyocyten, CMn) reageren op chronisch verhoogde hemodynamische behoefte d.m.v. een verhoging van de contractiele capaciteit (hypertrofie). Op hoge leeftijd is de capaciteit om te reageren op dezelfde signalen vermindert door bestaande leeftijd-geassocieerde hypertrofie. Het oude hart heeft een lagere reservecapaciteit, waardoor de kans op hartfalen toeneemt, bijvoorbeeld na een infarct. CMn zijn langlevend (decennia), maar zijn gelimiteerd in hun celdeling. Langetermijn functioneren van CMn behoeft nauwe regulatie van transcriptionele genexpressieprogramma’s. Transcriptionele verschillen tussen CMn nemen toe met leeftijd, mogelijk schadelijk voor hartfunctie. Deze verschillen komen mogelijk door CM subpopulaties, zoals een verhoogde ratio hypertrofische tot normale CMn. Transcriptie wordt deels gereguleerd door DNA methylatie (onderdeel van het epigenoom). Merkwaardig is dat alghele methylatie afneemt met leeftijd. Preliminaire data laten zien dat TET2 expressie, een actief demethylatie enzyme, toeneemt met leeftijd en veel verschilt tussen CMn. Wij hypothetiseren dat transciptionele veranderingen, die ten grondslag liggen aan hartdisfunctie als gevolg van veroudering, worden geïnduceerd door veranderingen in DNA methylatiepatronen. Daarnaast stellen wij voor dat de transcriptoomvariabiliteit tussen CMn, die tijdens de veroudering toeneemt, wordt bemiddeld door stochastische verandeirngen in DNA methylatie veroorzaakt door verhoogde TET2 expressie.

Trefwoorden:pathological cardiac, hypertrophy, DNA methylation, TET2

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde niet elders geclassificeerd, Pediatrie, Nutraceuticals