< Terug naar vorige pagina

Project

Onderzoek naar de rol van de structuur-functie relatie van het Plasmodium falciparum circumsporozoiet proteïne in de ontwikkeling van leverstadium malaria.

Malaria staat samen met HIV en tuberculose bekend als een van de 'Big Three' infectieuze ziekten. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie is malaria endemisch in 104 landen en worden de gezondheid en levens van 3.4 miljard mensen bedreigd. Jaarlijks worden 200 miljoen gevallen van malaria gerapporteerd, waarvan een half miljoen een fatale afloop kennen. Bij meer dan 70% van de sterfgevallen gaat het om kinderen jonger dan 5 jaar oud. Malaria wordt veroorzaakt door parasieten van het Plasmodium genus, waarbij P. falciparum de meest virulente is. De parasieten worden verspreid door muggen die tijdens een bloedmaal de parasieten injecteren in de bloedbaan van de menselijke gastheer. Dit wordt gezien als de eerste stap van een malaria-infectie die verder onderverdeeld wordt in twee stadia. Het eerste stadium van de infectie (dat bekend staat als het leverstadium) vertoont geen symptomen en wordt veroorzaakt door een vorm van de parasiet die men de sporozoiet noemt. De sporozoiet nestelt zich in de lever en ontwikkelt er zich tot de volgende vorm van de parasiet die men de merozoiet noemt. Dit initieert het tweede stadium van de malaria-infectie, het zogenaamd bloedstadium. Deze fase, waarin de merozoiet rode bloedcellen infecteert, veroorzaakt de typische malaria-pathologie. Sporozoieten zijn ideale doelwitten voor anti-malaria therapieën omdat hun eliminatie binnen de gastheer ervoor zou zorgen dat de malaria-pathologie zich niet zou kunnen ontwikkelen. Om deze reden zijn sporozoiet oppervlakte-antigenen interessante kandidaten voor de ontwikkelingen van nieuwe anti-malaria geneesmiddelen en vaccinatiestrategieën. Het voorgestelde onderzoeksproject heeft als doel om de mechanistische principes te ontrafelen achter een aantal processen die cruciaal zijn tijdens het leverstadium van een malaria-infectie. Het eerste proces dat onderzocht zal worden, is de invasie van een levercel door de parasiet. Alhoewel het geweten is dat het voornaamste oppervlakte-antigen van de sporozoiet (circumsporozoiet proteïne CSP) een sleutelrol speelt bij het binnendringen van een levercel, zijn de structurele en functionele aspecten van deze gebeurtenis tot nog toe ongekend. Een uitvoerige structurele en biofysische studie van de moleculaire aspecten van CSP-gemedieerde levercelinvasie zal relevante inzichten opleveren betreffende de biologie van de malaria-parasiet. Na invasie van de levercel zal de parasiet een vacuole vormen en van daaruit CSP exporteren naar het cytoplasma van de gastheercel. Hier zal CSP in competitie treden met NFkB voor interacties met importine-eiwitten om zo inflammatoire reacties die gedreven worden door NFkB te dempen. Hierdoor verhoogt de parasiet haar kansen op overleven binnen de geïnfecteerde levercel en zorgt ze ervoor dat ze haar levenscyclus kan verder zetten. Ondanks het feit dat de interactie tussen CSP en importines reeds beschreven werd, blijven ook hier de structurele en biofysische aspecten van deze gebeurtenis ongekend. Het verkrijgen van een gedetailleerd beeld van deze interactie zal belangrijke inzichten geven in de evasie van het immuunsysteem van de gastheer tijdens het leverstadium van de infectie. Tot slot zal ook onderzoek verricht worden naar het CSP-exportmechanisme van het parasiet- naar het gastheercytoplasma. Men verwacht dat het bestuderen van bovenstaande topics niet enkel zullen bijdragen tot het genereren van fundamentele inzichten in de biologie van de malaria-parasiet, maar ook een moleculaire basis zullen voorzien die zal bijdragen tot de ontwikkelingen van nieuwe anti-malaria therapieën.
Datum:1 okt 2019  →  Heden
Trefwoorden:MOLECULAIRE DYNAMICA, PARASITOLOGIE
Disciplines:Proteïnen, Structurele biologie, Moleculaire biofysica, Parasitologie