Ontrafelen van de nucleaire functie van tyrosyl-trna synthetase en zijn link met het dominant-intermediaire type C van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth.

Aminoacyl-tRNA synthetasen zijn essentiële enzymen, die de precieze translatie regelen van genetische informatie naar proteïnes. Mutaties in vier ervan leiden tot verschillende subtypes van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie. Wij hebben vastgesteld dat dominant-intermediaire CMT type C (DI-CMTC) wordt veroorzaakt door genetische afwijkingen in tyrosyl-tRNA synthetase (YARS). Het is een uitdaging om te begrijpen hoe mutaties in dit primordiale enzym specifiek leiden tot neuronale degeneratie. Om inzicht te verwerven in de pathologie van de ziekte, ontwikkelden we een Drosophila DI-CMTC model, dat succesvol meerdere typische kenmerken van CMT-pathofysiologie recapituleert. Hier zullen we dit model gebruiken als een functioneel platform om de hypothese te valideren dat de neuronale toxiciteit van YARS wordt uitgeoefend in de nucleus, waar DI-CMTC mutaties interfereren met een buiten-translationele functie van dit eiwit. Ondersteund door veelbelovende preliminaire data, zullen we verschillende "omics"-technologieën combineren om regulerende netwerken en pathways van neurotoxiciteit te identificeren, die worden geactiveerd door de DI-CMT mutaties in de nucleus. Onze bevindingen zullen bijdragen tot een beter begrip van de fundamentele rol van tRNA synthetasen in de biologie van het organisme, zullen mechanistische inzichten leveren in de neurodegeneratieve processen geassocieerd met DI-CMTC en andere aandoeningen met een gemeenschappelijke etiologie, en zullen de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingswijzen voor CMT-patiënten.

Trefwoorden:AMINOACYL-TRNA SYNTHETASE, DROSOPHILA MELANOGASTER, NUCLEUS

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering