Ontrafelen van de nucleaire functie van tyrosyl-tRNA synthetase en zijn link met het dominant-intermediaire type C van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth.

Aminoacyl-tRNA-synthetasen zijn essentiële enzymen die de exacte translatie bepalen vangenetische informatie in eiwitten. Mutaties in vier van hen leiden tot verschillende subtypes vanCharcot-Marie-Tooth-ziekte (CMT), de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie.We hebben vastgesteld dat Dominant Intermediate CMT type C (DI-CMTC) wordt veroorzaakt doorgenetische defecten in het tyrosyl-tRNA-synthetase (YARS). Het is een uitdaging om het te begrijpenhoe mutaties in dit primordiale enzym leiden tot een specifieke neuronale degeneratie. NaarOm inzicht te krijgen in ziektepathologie, ontwikkelden we een Drosophila DI-CMTC-model, datmet succes gerecapituleerd verschillende kenmerken van CMT-pathofysiologie. Hier zullen we gebruikendit model als een functioneel platform om de hypothese te valideren dat neuronale toxiciteit vanYARS wordt in de kern uitgeoefend, waar DI-CMTC-mutaties interfereren met een extranslationeelfunctie van dit eiwit. Ondersteund door opwindende voorlopige gegevens, zullen we dat doencombineer verschillende "omics" benaderingen in Drosophila en neuroblastoma cellen om te identificerenregulatorische netwerken en routes van neurotoxiciteit teweeggebracht door de DI-CMTC-mutatiesin de kern. Onze bevindingen zullen bijdragen tot een beter begrip van het fundamentelerol van tRNA synthetasen in organismale biologie, zal mechanistische inzichten verschaffen over deneurodegeneratieve proces geassocieerd met DI-CMTC en andere aandoeningen met gemeenschappelijkeetiologie, en zal mogelijkheden openen voor de ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën voorCMT-patiënten.

Trefwoorden:MEDISCHE GENOMICA, MOLECULAIRE BIOLOGIE, ZIEKTE VAN CHARCOT-MARIE-TOOTH

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering