< Terug naar vorige pagina

Project

Ontrafelen van een nieuw pathomechanisme van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth en de therapeutische toepasbaarheid.

Aminoacyl-tRNA synthetasen zijn essentiële enzymen, die de precieze translatie regelen van genetische informatie naar proteïnes. Mutaties in zes ervan leiden tot verschillende subtypes van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie. Wij hebben vastgesteld dat dominant-intermediaire CMT type C (DI-CMTC) wordt veroorzaakt door genetische afwijkingen in tyrosyl-tRNA synthetase (YARS). Het is een uitdaging om te begrijpen hoe mutaties in dit primordiale enzym specifiek leiden tot neuronale degeneratie. Om inzicht te verwerven in de pathologie van de ziekte, ontwikkelden we een Drosophila DI-CMTC model, dat succesvol meerdere typische kenmerken van CMT-pathofysiologie recapituleert. Hier zullen we dit model gebruiken als een functioneel platform om de hypothese te valideren dat de neuronale toxiciteit van YARS wordt uitgeoefend in de nucleus, waar DI-CMTC mutaties interfereren met een buiten-translationele functie van dit eiwit. Ondersteund door veelbelovende preliminaire data, zullen we verschillende "omics"-technologieën combineren om regulerende netwerken en pathways van neurotoxiciteit te identificeren, die worden geactiveerd door de DI-CMT mutaties in de nucleus. Verder zal de therapeutische toepasbaarheid geëvalueerd worden met een in vivo, chemische, genetische screening in Drosophila. Op deze manier zal ons DI-CMTC proefmodel niet enkel gebruikt worden als een genetische middel om ziektemechanismen te ontrafelen, maar ook als een preklinisch platform voor de ontdekking van medicijnen voor CMT. Onze bevindingen zullen bijdragen tot een beter begrip van de fundamentele rol van tRNA synthetasen in de biologie van het organisme, zullen mechanistische inzichten leveren in de neurodegeneratieve processen geassocieerd met DI-CMTC en andere aandoeningen met een gemeenschappelijke etiologie, en zullen de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingswijzen voor CMT-patiënten.
Datum:1 dec 2014  →  30 nov 2018
Trefwoorden:GENOTYPE-FENOTYPE CORRELATIE, GENIDENTIFICATIE, GENETISCHE ZIEKTE, GENETISCHE SCREENING
Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering