optimalisatie van radiotherapie voor hoofd-halstumoren - reductie in radiotherapie gerelateerde toxiciteit

Hoofd- en hals kanker omvat maligniteiten gelegen in de mondholte, nasofarynx, orofarynx, hypofarynx en larynx. In België zijn meer dan 90% van de hoofd- en hals kanker  plaveiselcelcarcinomen (HNSCC), en de diagnose HNSCC werd in 2016 bij meer dan 2500 patiënten gesteld. (Belgisch Kankerregister) Het gebruik van alcohol en tabak, met een substantiële synergetisch effect, induceert de meeste HNSCC behalve bij orofaryngeale (OPC) en nasofaryngeale kanker. Deze HNSCC-subsites hebben vaak een virale etiologie, respectievelijk het humaan papillomavirus (HPV) en Epstein Barr-virus. In de westerse wereld neemt de incidentie aan HPV-positieve OPC snel toe.

De behandeling van HNSCC hangt voornamelijk af van de tumor locatie, de grootte van de tumor, het aantal aangetaste lymfeklieren en de aanwezigheid van metastasen op afstand, samengevat in de TNM-classificatie. De meeste HNSCC die in een vroeg stadium ontdekt worden, kunnen worden genezen door chirurgie of door radiotherapie (RT). Deze twee behandelingsmodaliteiten hebben een vergelijkbare locoregionale controle. De keuze van behandelingsmodaliteit hangt af van de comorbiditeiten van de patiënt, de verwachte functionaliteit en het cosmetisch resultaat na de behandeling. Helaas heeft de meerderheid van de patiënten met HNSCC reeds een lokaal gevorderde ziekte bij diagnose en moeten ze behandeld worden met chemoradiotherapie (CRT) of met radicale chirurgie gevolgd door adjuvante (C)RT. RT is dus één van de hoekstenen van de behandeling van HNSCC. Aangezien RT zowel gezonde als neoplastische cellen beschadigt, is de klinische uitdaging bij RT het bereiken van een hoge therapeutische ratio. Dit is de hoogste kans op genezing met de minste toxiciteit voor de omliggende gezonde weefsels.

Technische evoluties hebben het mogelijk gemaakt om driedimensionale (3D) conformele en intensiteits-gemoduleerde radiotherapie (IMRT) met hoge precisie te ontwerpen, waarbij het gebied met hoge dosis beter is gemodelleerd rond de doelvolumes. Hierdoor is het mogelijk om de gezonde organen (OAR) beter te sparen. IMRT is de geprefereerde RT-techniek geworden bij de behandeling van HNSCC sinds de gerandomiseerde gecontroleerde PARSPORT-studie het voordeel van het sparen van de parotis-speekselklieren met IMRT heeft aangetoond. Ondanks de verbeterde RT-dosisverdeling op de OAR, blijft acute en late toxiciteit zoals dysfagie een groot probleem. Het risico op dysfagie hangt samen met de dosis aan de slikspieren. Met de huidige standaard RT-dosis en fractionering is het moeilijk om de dosis op de slikspieren te verlagen vanwege de nabijheid van de doelvolumes (tumor, lymfeklieren en de electieve nek). Daarom moeten de huidige RT-procedure en protocol worden geoptimaliseerd om behandeling-gerelateerde toxiciteit te verminderen

We stelden de hypothese dat de-escalatie van de dosis op de electieve lymfeklieren (PTVelect) de RT-gerelateerde toxiciteit zoals dysfagie zou kunnen verlagen en zou kunnen leiden tot een betere kwaliteit van leven zonder de oncologische uitkomst in gevaar te brengen. Daarom werd een multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie opgezet waarbij een lagere dosis op het PTVelect, EQD2 40 Gy, met de standaarddosis, EQD2 50 Gy, werd vergeleken. In eerdere publicaties werden de dosimetrische vergelijking, het effect op acute en late toxiciteit en de tumor controle tot 2 jaar na randomisatie gepubliceerd. Dit toonde een significante dosisverlaging op verschillende slikstructuren aan, resulterend in een significante vermindering van graad ≥ 3 dysfagie drie maanden na radiotherapie. Op latere tijdstippen werd alleen een trend tot minder dysfagie gevonden. Wat betreft overleving en tumorcontrole werden er twee jaar na randomisatie geen statistisch significante verschillen gevonden. We beoordeelden het oncologische resultaat op lange termijn met specifieke interesse in regionale recidieven in het PTVelect en onderzochten de verschillen in QoL tussen de arm van 40 Gy en 50 Gy.

Aangezien in dit prospectieve gerandomiseerde onderzoek de verlaging van de dosis op het PTVelect niet tot een duidelijk voordeel leidde wat betreft late dysfagie, kunnen andere factoren bijdragen aan de ontwikkeling van ernstige dysfagie. We onderzochten de rol van patiënt- en behandelkenmerken op de ontwikkeling van dysfagie die werd gescoord door de artsen, door de patiënten zelf en aan de hand van een videofluoroscopie (VFS). Vervolgens hebben we geëvalueerd of een bestaand voorspellingsmodel voor dysfagie, de totale dysfagie risicoscore (TDRS), ook bruikbaar was in ons patiëntencohort.

Naast inspanningen om de behandeling-gerelateerde toxiciteit te verminderen, moeten we ook streven naar het beter af stemmen van de behandeling op het individuele risicoprofiel van de patiënt. Momenteel ontvangen alle patiënten die met curatieve RT worden behandeld een standaard hoge dosis van 70 Gy (in 35 fracties van 2 Gy), ook al zijn sommige tumoren gevoeliger voor straling dan andere. Het verschil in stralingsgevoeligheid en prognose is vooral bewezen bij OPC. Over het algemeen hebben HPV-positieve OPC een betere prognose dan HPV-negatieve OPC. Intensivering van de behandeling, bijv. door dosisverhoging of modificatie van hypoxie, kan het oncologische resultaat voor patiënten met een slechte prognose verbeteren, terwijl voor anderen met een uitstekende prognose die mogelijk nu overbehandeld worden, dosisverlaging toxiciteit op lange termijn kan voorkomen. Er zijn goede prognostische modellen nodig om de behandeling van de patiënt te individualiseren. Momenteel zijn deze modellen veelal gebaseerd op de TNM-classificatie in combinatie met patiëntkenmerken zoals roken. We onderzochten de prognostische impact van enkele modellen en de nieuwe TNM-classificatie in onze patiëntenpopulatie. Hoewel de nieuwe TNM-classificatie (8ste editie) betere OS-stratificatie biedt dan de 7de editie, zijn we ervan overtuigd dat in de toekomst genetische en radiologische informatie moet worden geïntegreerd om patiënten beter te selecteren voor de-escalatie of escalatie van de behandeling. Eerst onderzochten we de prognostische waarde van een 15-gen hypoxieprofiel in OPC. Vervolgens werd de rol van diffusie-gewogen (DW)-MRI in OPC onderzocht. We vergeleken het DW-MRI eerste-orde histogram en ‘radiomics’ tussen HPV-positieve en negatieve OPC.

De doelstellingen van dit onderzoeksproject zijn dus tweeledig. Het eerste doel is om de behandeling-gerelateerde toxiciteit bij HNSCC te verminderen, met bijzondere aandacht voor dysfagie. Het tweede doel is het voorspellen van de prognose voor patiënten met OPC om de behandeling af te stemmen op het individuele risicoprofiel.