PET beeldvorming van de mGluR5 receptor bijverslaving: rol in deficiënte corticostriatale controle en glutamaterge modulatie van dopamine neurotransmissie

De glutamaat mGluR5 receptor bij verslaving: een in vivo multimodale beeldvorming studie van zijn rol in verstoorde corticostriatale controle en modulatie van dopamine neurotransmissie

Verslaving is een frequent voorkomende en complexe aandoening van de hersenen, met ernstige fysieke, psychologische, sociale en juridische consequenties. Tot nu toe geven farmacologische therapieën een onbevredigend resultaat en blijft er een hoge mate van herval.

Uit recente preklinische, farmacologische en humane postmortem literatuur blijkt dat de metabotrope glutamaat receptor type 5 (mGluR5) een essentiële rol speelt bij de regulatie van beloning, de overgang naar afhankelijkheid en bij het op zoek gaan naar drugs (drug-seeking).

Twee specifieke radioliganden werden recent ontwikkeld voor in vivo beeldvorming van mGluR5 in de hersenen. Eén daarvan is [18F]-FPEB, dat de beste kenmerken heeft qua signaal-ruis verhouding en receptor selectiviteit. Door middel van dit ligand wensen wij voor het eerst bij de mens de rol van mGluR5 bij verslaving te onderzoeken.

Globaal beoogt dit project 1/  pathofysiologische inzicht in de rol van glutamaat en mGluR5 bij de normale mens en bij verslaving, 2/ evaluatie van mogelijks diagnostische en/of prognostische biomerkers bij verschillende vormen van verslaving, en 3/ evaluatie als potentieel instrument voor farmacologische ontwikkeling van nieuwe behandeling gericht op mGluR5 (zoals allosterische modulatoren).

Het voorgestelde studieprotocol omvat 3 delen waarbij in totaal 130 vrijwilligers zullen deelnemen :

Deel 1 : Studie van de determinanten (geslacht, leeftijd, genetica, temperament en frontale executieve functies) van de hersen mGluR5 receptor concentratie door middel van [18F]-FPEB PET en regionale glutamaat concentratie (met magnetische resonantie spectroscopie, MRS) (deel 1a), alsook lange termijnsreproduceerbaarheid na 6 maand (deel 1b). Dit zal gebeuren bij 40 gezonde vrijwilligers (deel 1a, één PET scan/subject), waarvan een subgroep van 6 voor de reproduceerbaarheid evaluatie (deel 1b, 2 PETs/subject: baseline en herhaling op maand 6).

Deel 2 : Studie van de relatie tussen mGluR5 beschikbaarheid met enerzijds druggerelateerde dopamine vrijstelling (met behulp van 18F-fallypride PET) en anderzijds regionale glutamaat concentratiewijziging in het beloningscircuit. Dit onderzoek gebeurt bij 30 lage-intensiteit gebruikers:  ethanol, nicotine, cocaïne; 10 vrijwilligers/groep; één [18F]-FPEB PET en één 18F-fallypride PET/subject.

Deel 3 : Studie van de mGluR5 beschikbaarheid bij chronisch druggebruik en relatie tot glutamaat MRS, craving en kans op herval. Onderzoek 60 recent gedetoxificeerde individuen : ethanol, nicotine, cocaïne; 20 vrijwilligers/groep; drie [18F]-FPEB PET/subject.

Naast PET en MRS (deel 1,2,3) beeldvorming, zullen deze personen ook een volumetrisch MRI onderzoek ondergaan, klinisch onderzoek, EKG, bloedafnamen voor algemene biologische parameters, drug screening (op urine) en genetische karakterisatie van de mGluR5 Single Nucleotide Polymorfismen (SNPs). Ter evaluatie van het verband met impulsiviteit, executieve functies en temperament, zullen meerdere neuropsychologische testen alsook de Cloninger temperamentschaal worden afgenomen.