Pijn en Biologie: een onderzoek naar de rol van epigenetica bij patiënten met chronische pijn

Chronische pijn is een verzwakende voorwaarde voor het individu en een grote last voor gezondheidsverenigingen over de hele wereld. Chronische pijn kost meer dan 600 miljard dollar per jaar in de VS, meer dan kanker, diabetes en hartziekten; en is verantwoordelijk voor meer dan 20% van de uitgaven voor gezondheidszorg in Europa.

Deze gegevens wijzen sterk op de noodzaak van een effectieve aanpak, die het begrip en het beheer van chronische pijn zou verbeteren. Het is nu goed bekend dat pijn niet geassocieerd wordt met nociceptie noch het is een goede indicator van de toestand van het lichaamweefsel. Cognitieve, psychologische en maatschappelijke aspecten kunnen allemaal pijn beïnvloeden.

De noodzaak van een uitgebreider model - dat alle genoemde kenmerken omvatte - leidde tot het concept van Central Sensitization (CS). CS is een vorm van maladaptieve neuroplasticiteit en vertegenwoordigt een functionele toestand waarin het centrale zenuwstelsel (CNS) overactief en hyperreacties op stimuli is. 8 CS is uitgebreid verkend en voorgesteld als onderliggende mechanisme van de meeste chronische pijnstoestanden. CS lijkt in staat om de meeste symptomen die vaak worden gerapporteerd bij mensen met chronische pijn te verklaren, waaronder de wijdverspreide verdeling van pijn, overdreven respons op externe stimuli (bijvoorbeeld visueel, tactiel of kwaadaardig) of fysiologische / psychologische stress.

Het vinden van de beste behandelingsbenadering, die CS kan verminderen, is daarom een belangrijke uitdaging, met mogelijk echte directe voordelen voor patiënten in pijn. Succesvolle behandelingen rekenen op het nauwkeurig identificeren en richten van de onderliggende mechanismen.

CENTRALE SENSITIZATIE & BDNF

Er zijn veel mechanismen onderzocht om biologisch te begrijpen CS. We weten nu dat CS een plastic en omkeerbare staat van het CNS is. In feite is groeiend bewijs gericht op de plasticiteit van de hersenen om pijnmechanismen te begrijpen, en sommige behandelingen zoals centraal werkende drugs en cognitieve gedragstherapie hebben een aantal werkzaamheden.

Brain-afgeleide Neurotrophic Factor (BDNF) is fundamenteel voor CNS-functies en hersenplasticiteit. Het is eiwit, dat deel uitmaakt van de neurotrofinfamilie, gecodeerd door het BDNF-gen en voornamelijk uitgedrukt in het CNS. BDNF is grotendeels bekend om zijn belangrijke rol in neurale ontwikkeling en synaptische activite, en om functies zoals leren en geheugen te bevorderen. Andere bewijzen tonen BDNF om ook een sleutelrol te spelen bij maladaptieve plasticiteit, waardoor nociceptieve ingangen in perifere zenuwen, ruggenmerg en de hersenen worden versterkt, waardoor CS wordt vergemakkelijkt en onderhouden.

Van meet af aan is gematigde aërobe oefening bekend om BDNF-niveaus bij mensen te verhogen. Op dezelfde manier is er ook getracht oefening te hebben om pijnsymptomen te verergeren bij mensen met chronische wijdverspreide pijn. Oefening zou daarom een uitstekende manier zijn om de band tussen BDNF en CS voor chronische pijnpatiënten te onderzoeken (zie Figuur 1). Hoewel een verband tussen BDNF en CS duidelijk blijkt en is vastgesteld in dierstudies, is het nooit bij mensen onderzocht.

DE BDNF-WEG: CRUCIALE (MAAR ONTWERPTE) ROL VAN EPIGENETIEK

Sommige studies hebben de associatie tussen BDNF en chronische pijn in mensen onderzocht. Doorsnede studies hebben aangetoond dat BDNF hoger is in bloed- en cerebrospinale vloeistof bij patiënten met fibromyalgie, migraine of osteoartritis. De mechanismen die ten grondslag liggen aan de verhoging van BDNF zijn echter niet bekend. Een algemeen polymorfisme van BDNF-gen (val66met) is bestudeerd, maar resultaten zijn niet altijd consistent. In feite, hoewel sommige associatie werd gevonden tussen het BDNF gen en de chronische pijn ernst, kon het polymorfisme het niveau van BDNF eiwit expressie niet verklaren.

Het is in feite duidelijk dat de meeste chronische ziekten een gevolg zijn van complexe gen-milieu-interacties. Epigenetica verwijst naar erfelijke veranderingen in genuitdrukking zonder verandering van de genstructuur. Het kan de ontbrekende band tussen genetische variabiliteit en eiwituitdrukking vertegenwoordigen. De studie van epigenetica heeft geleid tot doorbraak bevindingen en innovatieve behandelingen in neurologie, psychiatrie en oncologie (bijvoorbeeld nieuwe behandelingen voor leukemie).

Groeiend bewijs suggereert dat DNA-methylering - een cruciaal epigenetisch mechanisme dat interfereert met DNA-transcriptie - correleert met de klinische pijn. Globale (genoombrede) methylering is sterk geassocieerd met pijn scores in een dier model van chronische pijn. Specifieke BDNF gen methylering en demethylering zijn betrokken bij hersen-gerelateerde plasticiteit zoals angst conditioning en pijn overgevoeligheid bij dieren. Bovendien zijn neurologische aandoeningen zoals dementie gekoppeld aan epigenetische onderdrukking van hippocampale BDNF. Tenslotte is depressie ook gekoppeld aan epigenetische veranderingen op het BDNF gen.

DOEL

Het eerste primaire doel is om te onderzoeken of DNA-methylering van BDNF verschilt tussen patiënten met chronische wijdverspreide pijn en gezonde sedentaire controles (HC). Wij verwachten dat patiënten een lager niveau van BDNF methylering laten zien in vergelijking met controles. We verwachten ook dat methyleringsniveaus worden geassocieerd met de pijn symptomen van patiënten en met de hoeveelheid CS. Dit onderzoeksdoel zal in studie 1 worden onderzocht. Het tweede primaire doel is om het effect van BDNF-methyleringsveranderingen te bepalen in reactie op oefening op CS bij patiënten met chronische wijdverspreide pijn. Dit wordt onderzocht door een experimenteel studie ontwerp (gerandomiseerd gecontroleerd ontwerp). We zullen een aerobische oefening gebruiken, die is aangetoond dat het BDNF-expressie in chronische wijdverspreide pijnpatiënten kan vergroten.