< Terug naar vorige pagina

Project

Regulatie van lysosomale functie door ryanodine receptor gemedieerde Ca2+ vrijstelling in gezondhied en ziekte

Verstoorde lysosomale functie is een vroeg kenmerk tijdens de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer (ZvA). Het is nog niet volledig geweten hoe lysosomale functie wordt verstoord maar intracellulair accumulatie van het ZvA geassocieerde amyloïde beta ter hoogte van de lysosomen zou hiertoe bijdragen. Een andere vroege gebeurtenis in de ZvA is de ontregeling van intracellulaire Ca2+ signalisatie, ondermeer betrokken by geheugen vorming. Overmatige activiteit van het endoplasmatisch reticulum gelokaliseerd ryanodine receptor (RyR) Ca2+ kanaal draagt sterk bij tot deze ontregelde Ca2+ signalen. Het blokkeren van RyR-activiteit vertraagt dan ook ziekteprogressie in muismodellen. Tijdens mijn doctoraat en post-doctoraal werk toonden we aan dat anti-apoptotische Bcl-2 proteïnen RyR-gemedieerde Ca2+ vrijstelling verminderen. We toonden ook aan dat chemische blokkade van spontane RyR-activiteit autofagie stimuleert op het niveau van de lysosomen. Dit suggereert dat de RyR lysosomale functie beïnvloed. In dit project zullen we beide bevindingen aan elkaar linken en bestuderen hoe RyR-gemedieerde Ca2+ vrijstelling lysosomale functie moduleert. We zullen deze bevindingen hierna toepassen in ZvA modellen. In deze modellen zal RyR activiteit gemoduleerd worden, door chemische inhibitoren of Bcl-2 proteïnen, om aan te tonen dat inhibitie van de RyR zowel excessieve intracellulaire Ca2+ vrijstelling als lysosomale dysfunctie normaliseert.
 

Datum:1 okt 2020 →  Heden
Trefwoorden:Ryanodine receptors, Alzheimer's disease, Lysosomal function
Disciplines:Cellulaire signaaltransmissie, Celfysiologie, Moleculaire fysiologie