Selectieve modulering van hepatische transport proteïnen.

In tegenstelling tot geneesmiddelen metaboliserende enzymen, wordt de rol van hepatische transporters in geneesmiddelenkandidaten / veiligheid / werkzaamheid slecht begrepen. Dit is deels te wijten aan gebrek aan selectieve modulatoren transporter (remmers / activatoren), waardoor eenvoudig onderzoek-transporter gemedieerde geneesmiddelklaring. Zoals sommige van deze transporters zijn onlangs geïdentificeerd als farmacologische doelen (bijvoorbeeld NTCP voor hepatitis B-infectie), zijn slecht gekarakteriseerd affiniteit profielen belemmeren ontwikkeling van effectieve behandelingen. Dit project is gericht op de identificatie van kleine moleculen die krachtig en selectief moduleren belangrijke geneesmiddeltransporters in de lever. Chemisch diverse bibliotheken van kleine moleculen zal onderzocht worden voor transporter modulatie in cellijnen getransduceerd met een menselijke transporter. Vervolgens wordt in silico modellen zullen worden opgezet structuur gebaseerde identificatie van nieuwe modulatoren door middel van iteratie. Transporter selectieve modulatie van de meest veelbelovende kandidaten worden bevestigd met preklinische modellen van de lever (b.v. primaire humane hepatocyten, geïsoleerde geperfuseerde lever, muizen met gehumaniseerd lever). Dit project oplevert: (i) selectieve modulatoren van hepatische transporters (nuttig voor hepatische geneesmiddelblootstelling modulatie en in biofarmaceutische profilering van nieuwe geneesmiddelkandidaten), (ii) kleine moleculen interfereren met hepatitis B virusinfectie, (iii) in silico modellen voor structuur gebaseerde identificatie van nieuwe modulatoren transporter.