Structurele basis van de regulatie van pro-inflammatoir IL-17RA door TAOK1 en Act1

Ontregeling van pro-inflammatoire interleukine-17 (IL-17) -signalering veroorzaakt een groot aantal wijdverspreide ontstekings- en auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis, psoriasis, de ziekte van Crohn en het syndroom van Sjögren. Daarom moet stroomafwaartse regulatie van moleculaire signalen geïnitieerd door IL-17 via zijn binding aan zijn verwante receptoren strak worden gereguleerd. De IL-17-receptor A (IL-17RA) is een belangrijke receptor voor IL-17-signaaltransductie, die onder meer positief wordt gereguleerd door NF-KB-activator (Actl) en negatief door duizend en één kinase 1 (TAOK1). Het begrip van de intracellulaire regulatie van IL-17RA is echter zeer onvolledig, gedeeltelijk vanwege het gebrek aan structurele inzichten in de complexen ervan met intracellulaire partner-eiwitten. Dit laatste is een belangrijk knelpunt in ons fundamenteel begrip van IL-17-gemedieerde inflammatoire en auto-immuunziekten en in het volledig benutten van het therapeutisch potentieel van IL-17-signalering.

Het doel van dit onderzoeksproject is het verkrijgen van structurele snapshots van de complexen tussen IL-17RA en Act1 en TAOK1. Dergelijke kennis zal een beter begrip van het mechanisme achter de competitie mogelijk maken voor activering of remming van IL-17RA-gemedieerde signalering door respectievelijk Actl of TAOK1. Bovendien zal het bijdragen aan lopend onderzoek naar nieuwe therapeutica voor IL-17RA-gemedieerde inflammatoire en auto-immuunziekten.