Structurele, moleculaire en cellulaire biologie van allosterische PKD2 modulatoren als nieuwe geneesmiddelen

Onlangs hebben wij via computer design allosterische, isoenzymspecifieke
remmers van proteïne kinase D2 (PKD2) ontwikkeld. We
hebben deze verbindingen gevalideerd als echt PKD2
Isoenzymspecifiek, met veelbelovende eigenschappen tegen
pancreaskanker, glioblastoma en multiple myeloma (3 zeer moeilijk
te behandelen kankers). Hoewel we de verbindingen hebben
ontworpen om een specifieke locatie in PKD2 te binden, is de
kristalstructuur met de gedetailleerde moleculaire interacties nog niet
opgelost. Daarom zullen we voor een rationeel ontwerp van
verbeterde remmers de structuur van de kinase-gebonden Allstars
oplossen. Dit zal een rationeel ontwerp van nieuwe chemotypes
mogelijk maken, voor de toekomstige ontwikkeling van een tweede
generatie Allstar-verbindingen.
Deze verdere ontwikkeling zal gebeuren in iteratieve cycli van in
silico-ontwerp> aankoop of synthese> enzymatische en cellulaire
testen. De enzymatische en cellulaire testen bieden inzichten, niet
alleen voor de verdere verfijning van de Allstars, maar ook i.v.m. hoe
PKD2 betrokken is in verschillende kankermechanismen. Bovendien
zullen de meest veelbelovende Allstars, worden geanalyseerd op hun
effect op tumorbiologie via 1) geavanceerde in vivo beeldvorming in
muismodellen, 2) single cel RNA-sequencing voor hun effect op
signaleringsroutes, en 3) Multiplex-eiwitkleuring van tumorstalen. Dit
zal inzichten genereren op moleculaire en pathofysiologische
processen die worden beïnvloed door de Allstars in tumoren.