Understanding therapeutic efficacy of calorie restriction in Alzheimer's disease: dynamic rsfMRI and vascular reactivity as biomarkers in an AD rat model.

De ziekte van Alzheimer (AD) is een neurodegeneratieve stoornis gekarakteriseerd door progressieve achteruitgang in cognitieve functie geassocieerd met Aβ -peptide plaques en neurofibrillaire kluwen. Omdat veroudering de grootste risicofactor is voor AD, en dietaire energierestrictie verouderingsprocessen in de hersenen kan vertragen, testen onderzoekers de hypothese dat calorie restrictie (CR) regimes kunnen beschermen tegen cognitieve achteruitgang. De exacte mechanismen waarmee CR gezondheid en levensduur promoot zijn nog niet volledig begrepen, ondanks dat meerdere studies werde opgezet om de respons op CR te ontrafelen. Er is steeds meer bewijs dat synaptische defecten de synaptische transmissie mechanismen beïnvloeden. Deze synaptische transmissie defecten kunnen mogelijks de functionele connectiviteit (FC) in de hersenen beïnvloeden, door communicatie tussen hersenregio's te verstoren. FC kan worden gemeten met resting state functional MRI (rsfMRI), en wordt gedefinieerd als de temporale correlatie tussen lage frequentie fluctuaties in het BOLD fMRI signaal in hersenregio's. RsfMRI heeft default mode en task positive netwerk verstoringen geïdentificeerd als veelbelovende biomarkers for AD. Recent heeft het rsfMRI vakgebied een shift gezien van 'statische' BOLD signaal analyse naar meer dynamische analyse over tijd. Dynamische rsfMRI is een state-of-the-art aanpak die nieuwe inzichten heeft onthuld in de macro-schaal organisatie van functionele netwerken. Terwijl van CR al geweten is dat het geheugencapaciteit, tauopathie en Aβ plaque vorming beïnvloedt, hebben AD patiënten ook cerebrale amyloid angiopathie (CAA), hetgeen vasculaire reactiviteit beïnvloedt en dus neurovasculaire koppeling. Het is van belang om deze vroege markers van pathologie progressie te identificeren aan de hand van niet-invasieve beeldvorming, alsook het effect van CR op CAA, cerebrale bloed flow (CBF) en vasculaire reactiviteit te monitoren aan de hand van arterial spin labeling. In contrast met het BOLD signaal dat afhangt van de lokale cerebrale metabolisme van zuurstof, CBF en cerebraal bloedvolume, geeft pCASL een absolute maat die enkel CBF reflecteerd en stelt dus in staat om de BOLD respons en geassocieerde FC analyse verder te ontrafelen. An alternatief voor dietaire CR zijn nutriënten die de effecten op hersenveroudering nabootsen (CR mimetics). Deze stoffen bootsen de biochemische en functionele effecten van CR na zonder de noodzaak energie opname te reduceren. In dit project combineren we dynamische rsfMRI, pCASL en gedragstesten in een TgF344-AD rattenmodel dat de belangrijke kenmerken van AD recapituleert. We nemen de hypotheses aan dat vroege vermindering in (dynamic) FC en CBF potentiële prognostische biomarkers kunnen zijn voor de lange-termijn uitkomst (geheugen en neuropsychiatrische tekorten) in dit AD rattenmodel; dat FC en CBF op het moment dat gedragsstoornissen voorkomen predictieve biomarkers van de therapie (i.e. CR) kunnen zijn; dat CR zowel geheugen- als neurovasculaire stoornissen in dit AD rattenmodel verlicht; en dat CR mimetica een therapeutisch alternatief zijn met dezelfde effecten op geheugen en vasculaire reactiviteit.

Trefwoorden:ZIEKTE VAN ALZHEIMER, MRI (FUNCTIONEEL)

Disciplines:Cognitieve neurowetenschappen, Neurofysiologie