Titel Affiliaties "Korte inhoud" "Een studie van de plasmodium vivax reticulocyt invasie-pathways en ligand kandidaten, met speciale aandacht voor de veelbelovende PvTRAg en PvRBP multigen families." "Universidad Peruana Cayetano Heredia, Instituut voor Tropische Geneeskunde Antwerpen (ITG), ADReM Data Lab (ADReM)" "Plasmodium vivax is een van de 5 soorten die verantwoordelijk is voor malaria in de mens, en de voornaamste oorzaak van malaria buiten Afrika. Een essentiële stap tijdens de infectie door P. vivax is de invasie van reticulocyten (jonge rode bloedcellen) door de parasiet. Deze invasie wordt mogelijk gemaakt door verschillende interacties tussen gastheer receptoren (op de reticulocyt membraan) en parasietliganden. Hoewel deze interacties zeer goed bestudeerd zijn in Plasmodium falciparum, is er maar weinig geweten (en zijn ze niet vergelijkbaar) in P. vivax, omdat een cultuursysteem voor lange termijn culturen in P. vivax ontbreekt. Nochtans is de identificatie van parasietliganden en het karakteriseren van pathways die de parasiet gebruikt om de reticulocyt te invaderen essentieel voor de ontwikkeling van geneesmiddelen en vaccins, wat daarom de vraag is die aan de basis ligt van dit project. Om P. vivax te kunnen elimineren is een beter begrip van de invasieliganden nodig. Onze hypothese stelt dat verschillende pathways gebruikt worden door P. vivax om reticulocyten te invaderen, en dat de PvTRAg en PvRBP multigenische families belangrijke invasieliganden bevatten. Dit zal daarom de eerste studie worden die nieuw gekarakteriseerde P. vivax invasiefenotypes met transcriptoom en (epi-) genomische data zal integreren in isolaten uit het veld. Dit project zal een grote vooruitgang betekenen voor de kennis over de rol en regulatie van de PvTrag en PvRBP families tijdens P. vivax invasie en de mogelijkheid geven om nieuwe liganden te ontdekken. Kandidaatliganden zullen worden gevalideerd met ex vivo invasieassays, en zullen ons finaal helpen om de meest geschikte geneesmiddel en vaccinkandidaten te identificeren." "Pathogenetische processen bij virale ziekten van zoogdieren." "Peter Delputte" "Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)" "Voor vele virussen bestaan reeds werkzame vaccins en antivirale middelen. Maar voor welbepaalde virussen zijn de bestaande vaccins of antivirale middelen voor verbetering vatbaar (beperkte bescherming, resistentie) of zijn er nog geen middelen voorhanden om de ziekte te voorkomen of te behandelen. Om hier verandering in te brengen is er nood aan fundamenteel onderzoek dat nieuwe inzichten brengt in cruciale pathogenetische aspecten" "Ontrafelen van de enigmas in pathogenese van cryptococcose door dynamische in vivo beeldvorming van het ziekteverloop en gastheerrespons in deze schimmelinfectie" "Greetje Vande Velde" "Biomedische MRI" "Het onderwerp van dit onderzoek is beeldvorming van schimmelinfectieziekte en gastheer-mmuuncel-interactie, waarbij preclinische beeldvorming en mycologieonderzoek wordt samengebracht." "Ontwikkeling van in vitro en in vivo modellen om de dynamiek van de vorming en behandeling van mono- en polymicrobiële biofilms te bestuderen." "Paul Cos" "Instituut voor Vaccin-en Infectieziekten (VAXINFECTIO), Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)" "Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel." "Monitoren en managen van patienten met HIV in Afrika." "Epidemiologie en sociale geneeskunde (ESOC)" "Binnen dit project wordt de management van patienten met HIV in Zuid Afrika bestudeerd. Specifiek wordt gekeken naar de waarde van het monitoren van gewicht/bmi en de gevolgen van overgewicht en alcoholgebruik in patienten met HIV. Interventies worden getest om overgewicht en alcoholgebruik te reduceren." "Nieuwe moleculaire doelwitten voor inhibitie van enterovirus replicatie en ontwikkeling van een muismodel voor enterovirus 71-geïnduceerde encephalitis." "Armando De Palma" "Laboratorium Virologie en Chemotherapie (Rega Instituut)" "Onderzoek naar de virale evolutie van HCV in functie van ziekteprogressie en antivirale therapierespons." "Anne-Mieke Vandamme" "Laboratorium Klinische en Epidemiologische Virologie (Rega Instituut), Hepatologie" "HCV gerelateerde chronische hepatitis is een belangrijke doodsoorzaak wereldwijd. Meer dan 170 miljoen mensen zijn geïnfecteerd met dit virus. HCV infectie wordt gekarakteriseerd door een complex samenspel tussen virus en gastheer. De genetica van het virus alsook van de patiënt bepalen reeds van in het begin de ziekteprogressie, gaande van spontane clearance van het virus tot chronische infectie die uiteindelijk tot leverkanker kan leiden. Er zijn weinig therapeutische opties beschikbaar, maar toch kan het virus met succes bestreden worden in een groot deel patiënten, alweer afhankelijk van zowel de virale als de gastheer genetica. Daartegenover staat dat virale resistentie een grote struikelblok is voor therapeutisch succes in de rest van de patiënten. De nauw verwante virussen in de totale viruspopulatie in de patiënt, quasispecies genaamd, evolueren onder de constante druk van het immuunsysteem en de therapie. In dit project willen we de nodige in vitro en in silico technieken ontwikkelen om de evolutie van het virus in de gastheer te bestuderen, in relatie met ziekteprogressie en therapierespons. Hierbij aansluitend willen we ook het ontstaan van resistentie onder therapie bestuderen. Deze resultaten kunnen rechtsreeks gebruikt worden bij het behandelen en opvolgen van HCV geïnfecteerde patiënten en zullen clinici helpen om patiënten gepast en individueel te begeleiden en een geschikte geïndividualiseerde behandeling op punt te stellen." "Gebruik van een subcutaan in vivo Candida albicans biofilm model systeem voor de identificatie van genen die specifiek van belangrijk voor biofilmvorming onder in vivo condities." "Patrick Van Dijck" "Moleculaire Biotechnologie van Planten en Micro-organismen, Biomedische MRI" "Biofilmen vormen momenteel een zeer groot probleem in ziekenhuizen, vooral in patiënten met een verzwakt immuunsysteem. De cellen binnen een biofilm zijn ook meer resistent tegen de meest gebruikt antischimmelproducten. Tot nu toe hebben de meeste onderzoekers biofilmvorming in vivo te volgen. Hiervoor maken we gebruik van een rat subcutaan biofilm modelsysteem. In dit project willen we genen identificeren die specifiek belangrijk zijn voor biofilmvorming onder in vivo condities. Hiertoe zullen we genome-wide expressie analyses uitvoeren en zullen we in vitro en in vivo biofilmcellen vergelijken. We zullen ook een methode ontwikkelen om in vivo biofilmvorming en regressie te volgen via bioluminiscentie." "De rol van microcirculaire dysfunctie, het aangeboren immuunsysteem en intestinale permeabiliteit in de vroege fase van acuut-op-chronisch leverfalen." "Wim Laleman" Hepatologie "Cirrose is de meest voorkomende niet-neoplastische digestieve oorzaak van mortaliteit in de Westerse wereld. Bovendien wordt verondersteld dat de prevalentie nog verder zal toenemen omwille van de toenemende incidentie van niet alcoholische leververvetting (NAFLD). In dit translationele project, werd de pathofysiologie van acuut-op-chronisch leverfalen (ACLF) bestudeerd om een beter inzicht te krijgen van de potentieel lethale complicaties bij patiënten lijdend aan cirrose: bacteriële translocatie vanuit de darm (BTL), intrahepatische microcirculatoire dysfunctie en portale hypertensie, immuundysfunctie en processen aan de basis van hepatische inflammatie en fibrogenese. Tijdens een eerste reeks experimenten, evalueerden we verschillende translationele ratmodellen van leverlijden om beter inzicht te krijgen in de aanwezigheid van dundarmdysfunctie en uiteindelijk ook BTL. Verrassend, werd in een goed gevalideerdmodel van toxische cirrose en portale hypertensie (thioacetamide-geïnduceerde cirrose), geen BTL vastgesteld, ondanks de aanwezigheid van verhoogde darmpermeabiliteit. Desalniettemin, werd in beide modellen van korte- en langtermijn cholestase belangrijke BTL aangetroffen, overeenkomstig met de klinische presentatie van patiënten met ACLF (icterus) en data van andere groepen die aantonen dat ook bij patiënten, BTL voornamelijk voorkomt in de context van gedecompenseerde cirrose (eveneens gepaard met icterus) en zelf bij acute cholestase. Deze bevindingen brachten ons tot de hypothese dat de farnesoid-X receptor (FXR), een belangrijke transcriptiefactor van galzuurmetabolisme, kritisch betrokken is bij hetproces van hepatische decompensatie, omdat het niet alleen anti-cholestatische eigenschappen heeft, maar ook tot expressie word gebracht in de dunarm, immuuncellen en het systemische endotheel. Om deze reden, exploreerden we het effect een zeer potent en selectieve FXR agonist (obeticholzuur, OCA, INT-747) in verschillende proefdiermodellen. Tijdens een eerste reeks experimenten konden we inderdaad aantonen dat FXR deficiënt blijkt in het ileum van cholestatische ratten (na volledige ductus choledochusligatuur, BDL). Ook konden we aantonen dat we met behulp van OCA de darmpermeabiliteit selectief konden herstellen in het ileum, hetgeen in belangrijke mate BTL blijkt te reduceren. Interessant genoeg bleek dit niet geassocieerd met veranderingen in het galzuurmetabolisme, hetgeen een andere functionele interactie suggereert dan louter via FXR gerelateerde galzuurveranderingen. In dit kader konden wij aantonen dat er bij BDL ratten een belangrijk anti-inflammatoir effect bestaat na toediening van OCA, zowel wat betreft locale als systemische immuunactivatie. In het bijzonder toonden wij een belangrijke afname van natural killer cells (NKC) en interferon-gamma (IFN-g) expressie aan met secundair gunstige effecten op ileumdysfunctie, hetgeen BTL doet afnemen bij deze ratten. Gezien we bij deze dieren (BDL) eveneens een afname van hepatischefibrose vonden na FXR agonisme, probeerden we dan na te gaan of dit alleen secundair is aan de vermelde afname van BTL (en dus Kupffercelactivatie) of eerder via een indirect effect op het hepatisch micromilieu. Voor deze studies, om een mogelijk interferentie van BTL vermijden, deden wij opnieuw beroep op het TAA model van toxische cirrose. Deze ratten werden zowel in een profylactische als in een therapeutische setting behandeld met OCA gedurende 4, weken. Ook in dit model slaagden wij erin om het vermelde anti-fibrotische effect te reproduceren. Dit bleek gerelateerd aan indirecte desactivatie van hepatische stellaatcellen (de belangrijkste cellullaire bron van leverfibrose), met een veralgemeende anti-inflammatoir hepatisch effect (via NFkB) en een verminderde productie van pro-fibrotische, pro-inflammatoire en anti-fibrinolytische cytokines.Deze vermindering van hepatische fibrose was geassocieerd met een afname van intrahepatisch vasculaire weerstand en een verminderd van portale hypertensie. In een laatste set van experimenten, werd enkel kortdurendeOCA behandeling (24h) toegediend aan cirrotische TAA en BDL ratten(in beide modellen konden we ook op hepatisch niveau FXR deficientie aantonen). Ook in dit geval konden wij een daling van portale hypertensie aantonen door reductie van de functionele component van intrahepatische vasculaire weerstand.  Dit bleek gerelateerd aan toename van expressie van gefosforyleerd endothelial nitric oxide synthase (P-eNOS) door sinusoidale endotheelcellen. Ook hier kon een direct effect op hepatischestellaatcellen worden uitgesloten. Interessant genoeg blijkt het mechanisme van P-eNOS opregulatie te verschillen tussen beide modellen: bij TAA ratten ten gevolge van Rho kinase en bij BDL ratten ten gevolge van afname van asymmetrisch dimethylarginine (ADMA), secundair aan toegneomen dimethylarginine dimethylaminohydrolase-2 (DDAH-2).Ter conclusie, hebben we FXR deficientie aangetoond in de darm-lever as, wat kritisch geassocieerd blijkt met vele dodelijke complicaties bij patiënten met cirrose: bacteriële translocatie vanuit de darm, hepatische en intestinale inflammatie, portale hypertensie en de ontwikkeling van leverfibrose. We konden ook aantonen dat functionele heractivatie van FXR door OCA vele van deze processen in verschillende modellen van leverlijden bij ratten kan omkeren. Deze data verklaren deels de gunstige bevindingen in klinische studies met OCA die momenteel worden uitgevoerd  bij patiënten met primair biliaire cirrose (PBC), niet alcoholische leververvetting (NAFLD) en portale hypertensie." "In vitro en in vivo studie van mono- en polymicrobiële biofilms als belangrijke oorzaak van therapeutisch falen in intensieve zorgeenheden." "Paul Cos" "Instituut voor Vaccin-en Infectieziekten (VAXINFECTIO), Laboratorium voor Microbiologie, Parasitologie en Hygiëne (LMPH)" "Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel."