Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Verkenning van de gevolgen van nucleaire enveloppe stress in kankercellen." "Winnok De Vos" "Laboratorium voor celbiologie en histologie" "Een gewijzigde kernvorm is een definiërende eigenschap van kankercellen, maar het verband met ziekte ontwikkeling is onduidelijk. Recente observaties suggereren dat nucleaire dysmorfie samenhangt met een verhoogd risico om breuken in de kernmembraan op te lopen. Deze zogenaamde kernrupturen verstoren tijdelijk de kerncompartimentalisatie, maar veroorzaken tevens DNA schade. Bijgevolg kan deze vorm van nucleaire enveloppe (NE) stress bijdragen aan genoominstabiliteit waardoor het een belangrijke opkomende eigenschap van kanker zou kunnen vertegenwoordigen. Om een beter inzicht te verwerven in de bijdrage van NE stress tot het carcinogeen process, zal een systematisch onderzoek naar de korte- en lange-termijnsgevolgen worden gevoerd. Meer bepaald, zullen de wijzigingen op het transcriptoom en genoom worden geanalyseerd na een gerichte inductie van NE stress. Op deze manier wordt een overkoepelend beeld verworven van de impact van NE stress op cellulaire homeostase. Bovendien kan dit werk ook bijdragen aan de identificatie van nieuwe synthetisch letale doelwitten die zouden kunnen benut worden in klinische applicaties." "Metabool aanpassen van de tumor micro-omgeving als een nieuwe strategie om immunosuppressie te verminderen" "Max Mazzone" "Laboratorium voor Tumorinflammatie en Angiogenese (VIB-KU Leuven)" "Hier stellen we nu voor om te bestuderen hoe onze kandidaat-metabole verandering in kankercellen in staat is om de instroom en de geschiktheid van de cytotoxische T-cellen in de micro-omgeving van de tumor te bevorderen." "CD70-positieve fibroblasten elimineren in de tumormicro-omgeving om het effect van chemotherapie te verhogen in vergevorderd dikkedarmkanker" "Patrick Pauwels" "Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen - overige, Universiteit Gent, Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)" "In België wordt jaarlijks bij meer dan 7.000 Vlamingen colorectale kanker (CRC) of dikkedarmkanker ontdekt, wat het de derde meest voorkomende kanker in België maakt. Omdat de ziekte vaak asymptomatisch verloopt, wordt de diagnose meestal laattijdig gesteld en is het de derde meest voorkomende doodsoorzaak van kanker. In CRC bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en hun omgeving, tumor micro-omgeving genaamd, die een belangrijke rol blijkt te spelen in de metastasering van de tumoren. De tumor kan zich namelijk enkel verder ontwikkelen als de omringende cellen dit toelaten. De meest voorkomende cellen van deze tumor micro-omgeving zijn de tumor-geassocieerde fibroblasten (TAFs). Deze cellen zijn sterk betrokken in het tumorproces. Door de interactie van de TAFs met tumorcellen kunnen ze de groei en metastase van de tumor sterk bevorderen. Verder gaan ze als het ware een schild vormen rond de tumor, wat het effect van chemotherapie op de tumor sterk belemmert. Toch is het recent gebleken dat niet alle TAFs even kwaadaardig zijn. Tot op de dag van vandaag konden we de goede TAFs niet onderscheiden van de slechte, wat het natuurlijk zeer moeilijk maakte om de tumor micro-omgeving gericht aan te vallen. Onze onderzoeksgroep heeft zopas een groep TAFs geïdentificeerd, gekenmerkt door het voorkomen van het eiwit CD70, die een belangrijke rol spelen in het uitzaaien van de tumor en het ontsnappen van de tumor aan ons immuunsysteem, door een verhoging van het aantal regulatoire T-cellen (Tregs). Meer nog, deze CD70-positive TAFs kwamen enkel voor bij patiënten met een zeer slechte prognose. We vermoeden daarom dat het aanvallen van CD70-positieve TAFs leidt tot drie zaken: 1) Het verwijderen van het schild rond de tumorcellen; 2) Het opnieuw herkenbaar maken van de tumor voor ons immuunsysteem; 3) Het verminderen van uitzaaiingen door de tumor. Het doel van dit project is allereerst om te onderzoeken hoe we deze CD70-positieve TAFs het best kunnen aanvallen. Ten tweede gaan we het juiste behandelingsschema onderzoeken van CD70-therapie met chemotherapie die niet enkel de tumorcellen en TAFs aanvalt, maar ook tumorceldood opwekt die het immuunsysteem actief maakt. Ten derde gaan we op zoek naar interessante merkers in het bloed om de behandeling van de patiënt gemakkelijk op te volgen." "Ontgrendelen van het TCR repertoire voor gepersonaliseerde kanker immuuntherapieën." "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH), ADReM Data Lab (ADReM)" "Kanker is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken. In de afgelopen decennia zijn nieuwe therapieën ontwikkeld die gericht zijn op het immuunsysteem van de patiënt om een ​​antitumorreactie op te zetten. De effectiviteit van deze immunotherapieën is al in verschillende klinische onderzoeken aangetoond. Niettemin vertonen deze therapieën een grote variatie in hun werkzaamheid, zodanig dat sommige patiënten goed reageren op de therapie, terwijl andere dat niet doen. In dit project gaan we de verschillen tussen de T-celreceptor (TCR) repertoires van responders en niet-responders onderzoekers naar mogelijke merkers die een voorspellende waarde hebben voor de klinische response van de therapie. We zullen dataminingmethoden en nieuw ontwikkelde immuno-informatica software toepassen om die eigenschappen bloot te leggen die van een patiënt een klinische responder of non-responder maken. Dit zal het onderliggende mechanisme van DC-gebaseerde vaccinreactiviteit onthullen. Dit kan de algemene gezondheidszorg in termen van gepersonaliseerde geneeskunde mogelijk versnellen en op termijn kosten besparen." "Studie naar het potentieel en de onderliggende mechanismen van p53-gerichte medicatie in combinatie met immunotherapie ter stimulatie van een innate immuunrespons gericht tegen niet-kleincellig longcarcinoom." "Evelien Smits" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)" "De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt." "Onderzoek naar het effect van gecombineerde immuuncheckpointblokkering in longvlieskanker." "Evelien Smits" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)" "Eén van de belangrijkste oorzaken voor de ontwikkeling van longvlieskanker is de blootstelling aan asbest. Longvlieskanker is een zeldzame en agressieve kanker waarbij de cellen van het longvlies beschadigd worden door asbestvezels. Deze kanker wordt gekenmerkt door een slechte prognose (12-15 maanden) en de huidige behandelingsmethoden hebben slechts een beperkte invloed op de overlevingskansen van deze patiënten. Ondanks de huidige Belgische ban op asbestgebruik, wordt er nog een toename in het aantal patiënten verwacht, gezien de lange tijd (20 tot 40 jaar) tussen de blootstelling aan asbest en het ontwikkelen van longvlieskanker. Asbest is nog vaak aanwezig in gebouwen en wordt ook nog steeds gebruikt in landen zoals China en India. Daarom is er dringend nood aan een nieuwe behandeling. Immuuntherapie met immuuncheckpoint blokkerende antilichamen, zoals anti PD-1 en anti PD-L1, heeft reeds goede resultaten getoond in verschillende kankertypes en daarom zijn we deze strategie ook gaan onderzoeken in longvlieskanker. Ons onderzoek toonde aan dat PD-1 en PD-L1 terug te vinden zijn in longvlieskankerpatiënten en bovendien vonden we als eerste nog twee andere checkpoints in longvlieskankerpatiënten die potentieel bieden voor een nieuwe therapie, nl. TIM-3 en LAG-3. Als volgende stap onderzochten we reeds het effect van het blokkeren van één of meerdere van deze moleculen in vitro en nu gaan we in de laatste fase van dit innovatief onderzoeksproject deze data valideren in een muismodel. Eens de derde fase afgerond, zal ons onderzoek toelaten om een nieuwe behandelingsstrategie met immuuncheckpoint blokkerende antilichamen te selecteren (een monotherapie of een combinatie) die in een klinische studie kan onderzocht worden met het oog op het verbeteren van de overlevingskansen van longvlieskankerpatiënten." "De toekomst van TRACE: een Belgisch PDX-platform dat het beste kankeronderzoek stimuleert" "Eleonora Leucci" "Laboratorium voor RNA Kankerbiologie" "In de nabije toekomst heeft TRACE de ambitie om zijn positie als toonaangevend Belgisch platform voor preklinisch onderzoek te versterken door de collectiemodellen uit te breiden en deze te ontwikkelen om menselijke kankers beter na te bootsen." "Het begrijpen van intra-tumor heterogeniteit in glioblastoma in de ruimte en in de tijd." "Gabriele Bergers" "Laboratorium voor Tumor Micro-omgeving en Therapeutische Resistentie (VIB-KU Leuven)" "Het doel van dit project is om te bestuderen hoe intra-tumor heterogeniteit tumorgroei en -ontwikkeling kan ondersteunen door kwaadaardige en niet-kwaadaardige celcommunicatie te bestuderen." "Locoregionale chemotherapie in hoge dosis t.h.v. longweefsel: naar een percutane, minimaal invasieve techniek." "Antwerps chirurgisch training, anatomie en onderzoekscentrum (ASTARC)" "Chirurgische resectie van longmetastasen is een algemeen aanvaarde procedure maar door lokale recidieven en metastasen op afstand blijft de 5-jaarsoverleving beperkt tot 30 à 40%. Heringrepen zijn mogelijk maar vaak worden patiënten inoperabel door onvoldoende functionele reserve en om die reden wordt gezocht naar nieuwe behandelingstechnieken. De maximale dosis van intraveneuze chemotherapie is beperkt door systemische bijwerkingen, vooral op hematologisch vlak. Zoals geïsoleerde lidmaat- en leverperfusie, levert geïsoleerde longperfusie het voordeel op dat een product selectief kan aangeboden worden aan de longcirculatie zonder systemische blootstelling. Zowel fase I als fase II studies hebben aangetoond dat geïsoleerde longperfusie een haalbare techniek is en het aantal lokale recidieven kan terugdringen. Nochtans blijft het een invasieve techniek en momenteel worden minder invasieve, alternatieve mogelijkheden onderzocht. Infusie van de arteria pulmonalis is zo'n techniek waarbij een cytostaticum direct in de arteria pulmonalis wordt ingespoten zonder controle op de veneuze afvloei. Dit levert het voordeel op dat er een hoge lokale concentratie van het geneesmiddel in het longparenchym verkregen wordt met tevens een beperkte systemische blootstelling. Op deze manier wordt geïsoleerde longperfusie gecombineerd met klassieke intraveneuze chemotherapie wat een bijkomend voordeel kan opleveren om metastasen op afstand te reduceren. Infusie van de arteria pulmonalis wordt meestal uitgevoerd met een ballonkatheter die centraal opgeblazen wordt in de arteria pulmonalis met tijdelijk afsluiten van bloedstroom. Dit laat een betere opname van het product in het longparenchym toe. Het betreft dus een minimaal invasieve, endovasculaire techniek die verschillende malen kan herhaald worden en ook kan toegepast worden bij patiënten die geen één-longventilatie verdragen of initieel inoperabele longmetastasen hebben of zelfs bij een primair bronchuscarcinoom.In het huidige onderzoeksvoorstel zullen een minimaal invasieve en percutane methode en device ontwikkeld worden om de longcirculatie te onderbreken en een locoregionale infusie/perfusie te bewerkstelligen die kan gebruikt worden bij grotere proefdieren en patiënten.Devices en methode worden in vitro getest. Resultaten worden besproken in een design review waarbij de betrokken partijen gezamenlijk zullen besluiten of de doelstellingen al of niet bereikt zijn, waarmee het onderzoek in het kader van deze aanvraag wordt afgesloten.Wat het vervolgtraject betreft, zal een varkensmodel van longinfusie met stoppen van de longcirculatie gebruikt worden met injectie van gemcitabine omdat dit chemotherapeuticum het beste resultaat gaf bij experimenteel onderzoek op knaagdieren. Specifieke farmacokinetiek zal bestudeerd worden waarbij er gekeken wordt naar concentraties in het longparenchym en ook systemisch in de bloedbaan. Vervolgens zal er een fase I studie gestart worden bij patiënten met inoperabele longmetastasen of primair bronchuscarcinoom. Wanneer de dosisafhankelijke toxiciteit en maximale tolereerbare dosis bepaald zijn, volgt er een fase II studie zoals reeds uitgevoerd voor de geïsoleerde longperfusietechniek. Door het combineren van een hoge locoregionale dosis met eveneens systemische blootstelling hopen we de globale en ziektevrije overleving van onze patiënten met longmetastasen of een primair bronchuscarcinoom te verbeteren." "Immuno-positron emissie tomografie (PET) beeldvorming van de receptor activator van de nucleaire factor κ B ligand (RANKL) in het tumor micromilieu in modellen van hoofd-hals- en borstkanker." "Tim Van den Wyngaert" "Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "De receptor activator van de nucleaire factor κ B ligand (RANKL) is een belangrijke component in de carcinogenese, meer specifiek in het onderhouden van het zelfvernieuwend vermogen van tumorale stamcellen en de opregulatie van anti-apoptotische mechanismen. In het tumor micromilieu is de expressie van RANKL geassocieerd met een infauste prognose en meer agressieve ziekte, onder andere bij hoofd-hals- en borstkanker; twee frequente ziekten met een slechte overleving en waarbij dringend nood is aan betere prognostische biomerkers en gerichtere behandelingen. Het huidige onderzoek naar de rol van RANKL wordt echter bemoeilijkt door het gebrek aan niet-invasieve biomerkers van RANKL expressie en dynamiek in het tumor micromilieu. Wij stellen een nieuwe toepassing voor van immuno-positron emissie tomografie (PET) waarbij het anti-RANKL monoklonale antilichaam denosumab radioactief gemerkt wordt en kan gebruikt worden als longitudinale niet-invasieve biomerker. Het huidige voorstel is innovatief en omvat het ontwikkelen en valideren van de merkingsprocedure, het tot stand brengen van het preklinisch muizenmodel, de evaluatie van de biodistributie, en de biomerker validatie in een muizen xenograft model en gemetastaseerd model van plaveiselcelcarcinoom van de orale caviteit en triple-negatief mammacarcinoom. Hiertoe zullen nieuwe tumormodellen ontwikkeld worden met een hoge en lage RANKL expressie, evenals technieken voor het moduleren van tumoraal gesecreteerd RANKL aan de hand van farmacologische interventies. Zowel een lang (zirconium-89) als kort (gallium-68) levend PET isotoop zal gebruikt worden teneinde de translatie naar menselijke toepassingen te vereenvoudigen. Nieuwe technieken die ontwikkeld zullen moeten worden tijdens de loop van dit project omhelzen het optimaliseren van de antilichaammerking met specifieke toepassing op RANKL beeldvorming, het afleiden van unieke immuno-PET beeldvorming profielen (""signatures"") van RANKL expressie, en het aantonen van de predictieve waarde van deze nieuwe biomerker. Dit uitdagend project zal bijdragen aan het begrijpen van de heterogeniteit van RANKL expressie, de dynamiek van RANKL binding, en de impact van RANKL-gerichte therapie in het tumor micromilieu. Dit zal uiteindelijk bijdragen tot een verbeterde selectie van patiënten in studies met RANKL-gerichte therapieën in deze twee frequente en agressieve aandoeningen."