Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Verhinderen van immuunsuppressie in tumoren: RNA epigenetica als nieuw doelwit voor de optimalisatie van immuuntherapie in kanker" "Jo Van Ginderachter" "Toegepaste Biologische Wetenschappen" "Immuuntherapie wordt beschouwd als een belangrijke doorbraak voor de behandeling van kanker, maar een grote fractie van patiënten is niet responsief en verschillende kankertypes zijn niet gevoelig aan deze therapie. De aanwezigheid van een immuun-onderdrukkende omgeving in primaire tumoren en metastasen is een mogelijke verklaring voor de suboptimale efficiëntie van immuuntherapie, met tumor-geassocieerde en metastase-geassocieerde macrofagen (TAMs en MAMs) als belangrijke immuun-onderdrukkende cellen. In dit project zullen we nagaan of wijzigingen in het RNA (zogenaamde RNA epigenetica) het tumorbevorderende karakter van TAMs en MAMs bepalen. We zullen de nieuwste technologieën gebruiken om de transcriptomische diversiteit en de intratumorale lokalisatie van TAM en MAM populaties te bepalen in modellen van niet-kleincellige longcarcinoom en tripel-negatieve borstcarcinoom. In vivo genetische screening van marofagen zal doelwitgenen identificeren die betrokken zijn bij de epigenetische controle van RNA, en die de capaciteit bezitten om macrofagen te herscholen, resulterend in een verhoogde anti-tumor immuniteit en verminderderde tumorgroei en uitzaaiingen. Tenslotte zullen we de werking van deze nieuwe doelwitmoleculen inhiberen, hetgeen zal leiden tot de ontwikkeling van nieuwe immunotherapeutica. Deze zijn dringend nodig om de weerstand van tumoren tegen immunotherapie te breken." "Epigenetica, ervaring en verantwoordelijkheid: implicaties voor neurologische ontwikkelingsstoornissen" "Kristien Hens" "Centrum voor Logica en Filosofie van de Wetenschappen (OE)" "Neuroepigenethics heeft tot doel de ethische implicaties van epigenetica voor neurologische ontwikkelingsstoornissen te onderzoeken. We zullen gebruik maken van theoretische en empirische methoden om te onderzoeken hoe bepaalde concepten (aangeboren / biologisch / genetisch) van invloed zijn op de manier waarop professionals en belanghebbenden (personen met een neurologische ontwikkelingsstoornis en hun families) verantwoordelijkheidszin bedenken. We zullen evalueren hoe het opkomende gebied van de epigenetica de beschrijving van capaciteitsverantwoordelijkheid en normatieve verantwoordelijkheid wijzigt: we zullen onderzoeken hoe personen met Autismespectrumstoornis (ASD), Tourette Syndroom (TS) en Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) en hun families de interactie tussen hun toestand en hun biologische en sociale omgeving beleven. Ten slotte zullen we morele verantwoordelijkheid definiëren in het licht van het opkomende gebied van de epigenetica op het gebied van neurologische ontwikkelingsstoornissen en de kinderpsychiatrische praktijk." "Epic Proteomics: een MS-gebaseerde parallelle analyse van histon epigenetica en proteïne-expressie." "Dieter Deforce" "Vakgroep Geneesmiddelenleer" "Door gebruik te maken van nieuwe instrumentele ontwikkelingen en de hierdoor mogelijke nieuwe data-analyse strategieën doel ik om voor het eerst de huidige kaart van de histoncode rechtstreeks te linken aan wijzigingen in het proteoom: een belangrijke tool voor fundamenteel en translationeel onderzoek." "Pijn en Biologie: een onderzoek naar de rol van epigenetica bij patiënten met chronische pijn" "Jo Nijs, Lode Godderis" "Omgeving en Gezondheid" "Chronische pijn is een verzwakende voorwaarde voor het individu en een grote last voor gezondheidsverenigingen over de hele wereld. Chronische pijn kost meer dan 600 miljard dollar per jaar in de VS, meer dan kanker, diabetes en hartziekten; en is verantwoordelijk voor meer dan 20% van de uitgaven voor gezondheidszorg in Europa.Deze gegevens wijzen sterk op de noodzaak van een effectieve aanpak, die het begrip en het beheer van chronische pijn zou verbeteren. Het is nu goed bekend dat pijn niet geassocieerd wordt met nociceptie noch het is een goede indicator van de toestand van het lichaamweefsel. Cognitieve, psychologische en maatschappelijke aspecten kunnen allemaal pijn beïnvloeden.De noodzaak van een uitgebreider model - dat alle genoemde kenmerken omvatte - leidde tot het concept van Central Sensitization (CS). CS is een vorm van maladaptieve neuroplasticiteit en vertegenwoordigt een functionele toestand waarin het centrale zenuwstelsel (CNS) overactief en hyperreacties op stimuli is. 8 CS is uitgebreid verkend en voorgesteld als onderliggende mechanisme van de meeste chronische pijnstoestanden. CS lijkt in staat om de meeste symptomen die vaak worden gerapporteerd bij mensen met chronische pijn te verklaren, waaronder de wijdverspreide verdeling van pijn, overdreven respons op externe stimuli (bijvoorbeeld visueel, tactiel of kwaadaardig) of fysiologische / psychologische stress.Het vinden van de beste behandelingsbenadering, die CS kan verminderen, is daarom een belangrijke uitdaging, met mogelijk echte directe voordelen voor patiënten in pijn. Succesvolle behandelingen rekenen op het nauwkeurig identificeren en richten van de onderliggende mechanismen. CENTRALE SENSITIZATIE & BDNFEr zijn veel mechanismen onderzocht om biologisch te begrijpen CS. We weten nu dat CS een plastic en omkeerbare staat van het CNS is. In feite is groeiend bewijs gericht op de plasticiteit van de hersenen om pijnmechanismen te begrijpen, en sommige behandelingen zoals centraal werkende drugs en cognitieve gedragstherapie hebben een aantal werkzaamheden.Brain-afgeleide Neurotrophic Factor (BDNF) is fundamenteel voor CNS-functies en hersenplasticiteit. Het is eiwit, dat deel uitmaakt van de neurotrofinfamilie, gecodeerd door het BDNF-gen en voornamelijk uitgedrukt in het CNS. BDNF is grotendeels bekend om zijn belangrijke rol in neurale ontwikkeling en synaptische activite, en om functies zoals leren en geheugen te bevorderen. Andere bewijzen tonen BDNF om ook een sleutelrol te spelen bij maladaptieve plasticiteit, waardoor nociceptieve ingangen in perifere zenuwen, ruggenmerg en de hersenen worden versterkt, waardoor CS wordt vergemakkelijkt en onderhouden.Van meet af aan is gematigde aërobe oefening bekend om BDNF-niveaus bij mensen te verhogen. Op dezelfde manier is er ook getracht oefening te hebben om pijnsymptomen te verergeren bij mensen met chronische wijdverspreide pijn. Oefening zou daarom een uitstekende manier zijn om de band tussen BDNF en CS voor chronische pijnpatiënten te onderzoeken (zie Figuur 1). Hoewel een verband tussen BDNF en CS duidelijk blijkt en is vastgesteld in dierstudies, is het nooit bij mensen onderzocht. DE BDNF-WEG: CRUCIALE (MAAR ONTWERPTE) ROL VAN EPIGENETIEKSommige studies hebben de associatie tussen BDNF en chronische pijn in mensen onderzocht. Doorsnede studies hebben aangetoond dat BDNF hoger is in bloed- en cerebrospinale vloeistof bij patiënten met fibromyalgie, migraine of osteoartritis. De mechanismen die ten grondslag liggen aan de verhoging van BDNF zijn echter niet bekend. Een algemeen polymorfisme van BDNF-gen (val66met) is bestudeerd, maar resultaten zijn niet altijd consistent. In feite, hoewel sommige associatie werd gevonden tussen het BDNF gen en de chronische pijn ernst, kon het polymorfisme het niveau van BDNF eiwit expressie niet verklaren.Het is in feite duidelijk dat de meeste chronische ziekten een gevolg zijn van complexe gen-milieu-interacties. Epigenetica verwijst naar erfelijke veranderingen in genuitdrukking zonder verandering van de genstructuur. Het kan de ontbrekende band tussen genetische variabiliteit en eiwituitdrukking vertegenwoordigen. De studie van epigenetica heeft geleid tot doorbraak bevindingen en innovatieve behandelingen in neurologie, psychiatrie en oncologie (bijvoorbeeld nieuwe behandelingen voor leukemie).Groeiend bewijs suggereert dat DNA-methylering - een cruciaal epigenetisch mechanisme dat interfereert met DNA-transcriptie - correleert met de klinische pijn. Globale (genoombrede) methylering is sterk geassocieerd met pijn scores in een dier model van chronische pijn. Specifieke BDNF gen methylering en demethylering zijn betrokken bij hersen-gerelateerde plasticiteit zoals angst conditioning en pijn overgevoeligheid bij dieren. Bovendien zijn neurologische aandoeningen zoals dementie gekoppeld aan epigenetische onderdrukking van hippocampale BDNF. Tenslotte is depressie ook gekoppeld aan epigenetische veranderingen op het BDNF gen.DOELHet eerste primaire doel is om te onderzoeken of DNA-methylering van BDNF verschilt tussen patiënten met chronische wijdverspreide pijn en gezonde sedentaire controles (HC). Wij verwachten dat patiënten een lager niveau van BDNF methylering laten zien in vergelijking met controles. We verwachten ook dat methyleringsniveaus worden geassocieerd met de pijn symptomen van patiënten en met de hoeveelheid CS. Dit onderzoeksdoel zal in studie 1 worden onderzocht. Het tweede primaire doel is om het effect van BDNF-methyleringsveranderingen te bepalen in reactie op oefening op CS bij patiënten met chronische wijdverspreide pijn. Dit wordt onderzocht door een experimenteel studie ontwerp (gerandomiseerd gecontroleerd ontwerp). We zullen een aerobische oefening gebruiken, die is aangetoond dat het BDNF-expressie in chronische wijdverspreide pijnpatiënten kan vergroten. " "Verhinderen van immuunsuppressie in tumoren: RNA epigenetica als nieuw doelwit voor de optimalisatie van immuuntherapie in kanker" "Max Mazzone" "Laboratorium voor Tumorinflammatie en Angiogenese (VIB-KU Leuven), VIB-Vlaams Instituut voor Biotechnologie, Université de Liège, Université Libre de Bruxelles, Vrije Universiteit Brussel" "Immuuntherapie wordt beschouwd als een belangrijke doorbraak voor de behandeling van kanker, maar eengrote fractie van patiënten is niet responsief en verschillende kankertypes zijn niet gevoelig aan deze therapie.De aanwezigheid van een immuun-onderdrukkende omgeving in primaire tumoren en metastasen is eenmogelijke verklaring voor de suboptimale efficiëntie van immuuntherapie, met tumor-geassocieerde enmetastase-geassocieerde macrofagen (TAMs en MAMs) als belangrijke immuun-onderdrukkende cellen.In dit project zullen we nagaan of wijzigingen in het RNA (zogenaamde RNA epigenetica) het tumorbevorderendekarakter van TAMs en MAMs bepalen. We zullen de nieuwste technologieën gebruiken om detranscriptomische diversiteit en de intratumorale lokalisatie van TAM en MAM populaties te bepalen inmodellen van niet-kleincellige longcarcinoom en tripel-negatieve borstcarcinoom. In vivo genetische screeningvan marofagen zal doelwitgenen identificeren die betrokken zijn bij de epigenetische controle van RNA, en diede capaciteit bezitten om macrofagen te herscholen, resulterend in een verhoogde anti-tumor immuniteit enverminderderde tumorgroei en uitzaaiingen. Tenslotte zullen we de werking van deze nieuwedoelwitmoleculen inhiberen, hetgeen zal leiden tot de ontwikkeling van nieuwe immunotherapeutica. Deze zijndringend nodig om de weerstand van tumoren tegen immunotherapie te breken." "ONTRAFELING VAN DE EPIGENETICA VAN X-CHROMOSOOM DOSIS COMPENSATIE TIJDENS DE HERPROGRAMMERING VAN CEL LOT NAAR PLURIPOTENTIE EN ONTWIKKELING" "Vincent Pasque" "Stamcel- en Ontwikkelingsbiologie" "Het voorgestelde onderzoek zal focussen op het openbaren van de mechanismen omtrent het spectaculair fenomeen van X- chromosoom dosis compensatie. Cellen van vrouwelijke zoogdieren bevatten twee kopieën van het X-chromosoom, terwijl mannelijke cellen er maar een hebben. Om hetzelfde hoeveelheid van actieve genen te bezitten als niet-sex chromosomen, die in dubbel voorkomen, wordt het enig actief X-chromosoom bij mannen opgereguleerd. Bij vrouwelijke cellen wordt een van de twee X- chromosomen geïnactiveerd, en de andere opgereguleerd. Deze X- chromosoom opregulatie en inactivatie zijn gereguleerd tijdens ontwikkeling, en worden omgekeerd in het embryo. Dit kan ook geïnduceerd worden door gespecialiseerde cellen te herprogrammeren, zoals de herprogrammeren van huidcellen naar stamcellen, die dan elk soort cel kan worden. Dit proces is een ideaalmodel om te achterhalen hoe genen aan- en uitgezet worden, en ook hoe gen-dosis gereguleerd wordt tijdens ontwikkeling. Met deze project zal ik huidcellen herprogrammeren naar stamcellen, waarbij ik de activiteit van elk deelnemend gen kan achtervolgen. Verder zal ik factoren kunnen identificeren die belangrijk zijn voor het besturen van gen-dosis. Met het gebruik van nieuwe technieken zal mijn werk een uitgebreide weergave geven van fundamentele mechanismen die een rol spelen bij de derivatie van hoog-kwaliteit stamcellen. Dit zal bijdragen aan de vooruitgang in reproductieve, regeneratieve, ontwikkelings, en kankergeneeskunde." "De epigenetica van fysieke training: microRNA als biomerker voor training-geïnduceerde cardiovasculaire adaptatie." "Hein Heidbuchel" "Katholieke Universiteit Leuven, Baker Heart and Diabetes Institute, Jessa Ziekenhuis, Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)" "MicroRNA oefent een effect uit op de genexpresie door inhibitie van mRNA translatie in het cytoplasma. MicroRNA kunnen vrijgesteld worden in de circulatie tgv cellulaire schade of als onderdeel van intercellulaire communicatie. Ze zijn stabiel in plasma, wat hen aantrekkelijk maakt als biomerker. Fysieke training kan de genexpressie beïnvloeden door een effect op het circulerend microRNA uit te oefenen. Daarnaast vormt fysieke training een van de meest effectieve manieren om fysieke capaciteit, quality of life, morbiditeit en mortaliteit te verbeteren in patiënten met hartfalen. Echter, recent werd aangetoond dat fysieke inspanning-gerelateerde veranderingen ook tot pathologie kunnen leiden, zoals bijvoorbeeld fysieke inspanning-geïnduceerde aritmogene rechter ventrikel cardiomyopathie, een aandoening die bij atleten voorkomt. In dit project zullen we focussen op de rol van microRNA in cardiovasculaire adaptatie bij fysieke-inspanning geïnduceerde aritmogene rechter ventrikel cardiomyopathie (exercise-induced ARVC) in atleten. MicroRNA kunnen dienen als merkers voor of spelen mogelijk een mechanistische rol in de respons op training tijdens cardiale revalidatie, en ze zouden als diagnostische merker voor fysieke inspanning-geïnduceerde ARVC kunnen dienen. In beide aandoeningen kunnen microRNA inzichten bieden in de mechanismen van fysieke inspanning-geïnduceerde remodeling onder de fysiologische belasting van training." "Combinatie van transcriptomics, epigenetica en in vivo CRISPR-screens om de cel-cel communicatie in de gezonde lever te ontrafelen (deLiver-CRISPR)" "Martin Guilliams" "Vakgroep Biomedische Moleculaire Biologie" "De lever bestaat voornamelijk uit hepatocyten, sinusoïdale endotheelcellen, stellaatcellen en macrofagen (Kupffer cellen, KCs). Samen vertegenwoordigen deze 4 cellen 90% van alle levercellen. Macrofagen werden lang beschouwd als cellen die enkel belangrijk zijn als bescherming tegen infecties, maar het is nu duidelijk dat macrofagen essentieel zijn voor weefselhomeostase. Transcriptomische profilering heeft onthuld dat elke residente macrofaag een uniek genexpressieprofiel uitdrukt. De precieze cel-cel-communicatie die zorgt voor de expressie van de weefselspecifieke identiteit van macrofagen is onbekend. We veronderstellen dat de cel-cel-communicatie tussen de 4 belangrijkste levercellen niet alleen de blauwdruk vormt van leverhomeostase, maar dat verstoringen in deze cel-cel-interacties leiden tot leverziekten. Het deLIVER-CRISPR-project wil dus ontdekken hoe hepatocyten, endotheel en stellate cellen de KC-identiteit inprenten, maar ook hoe KCs op hun beurt de functionele specialisatie van de andere levercellen beïnvloeden. We zullen geavanceerde technologieën gebruiken, waaronder CUT&RUN, snATAC-seq, in vivo CRISPR-screens en spatial transcriptomics om de belangrijkste cel-cel-interacties te ontrafelen. Het ontcijferen van de wederzijdse cel-cel-interacties waardoor levercellen de sinusoïdale identiteit op elkaar inprenten in vivo, is niet alleen de sleutel tot het begrijpen van de leverbiologie, het effent ook de weg voor de ontwikkeling van in vitro lever organoïden." "De epigenetica van fysieke training: microRNA als biomerker voor training-geïnduceerde cardiovasculaire adaptatie" "Hein Heidbuchel" "Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC), Translationeel pathofysiologisch onderzoek (TPR)" "MicroRNA oefent een effect uit op de genexpresie door inhibitie van mRNA translatie in het cytoplasma. MicroRNA kunnen vrijgesteld worden in de circulatie tgv cellulaire schade of als onderdeel van intercellulaire communicatie. Ze zijn stabiel in plasma, wat hen aantrekkelijk maakt als biomerker. Fysieke training kan de genexpressie beïnvloeden door een effect op het circulerend microRNA uit te oefenen. Daarnaast vormt fysieke training een van de meest effectieve manieren om fysieke capaciteit, quality of life, morbiditeit en mortaliteit te verbeteren in patiënten met hartfalen. Echter, recent werd aangetoond dat fysieke inspanning-gerelateerde veranderingen ook tot pathologie kunnen leiden, zoals bijvoorbeeld fysieke inspanning-geïnduceerde aritmogene rechter ventrikel cardiomyopathie, een aandoening die bij atleten voorkomt. In dit project zullen we focussen op de rol van microRNA in cardiovasculaire adaptatie bij fysieke-inspanning geïnduceerde aritmogene rechter ventrikel cardiomyopathie (exercise-induced ARVC) in atleten.MicroRNA kunnen dienen als merkers voor of spelen mogelijk een mechanistische rol in de respons op training tijdens cardiale revalidatie, en ze zouden als diagnostische merker voor fysieke inspanning-geïnduceerde ARVC kunnen dienen. In beide aandoeningen kunnen microRNA inzichten bieden in de mechanismen van fysieke inspanning-geïnduceerde remodeling onder de fysiologische belasting van training." "Epigenetica en herprogrammering na nucleaire transfer van somatische cellen en mesenchymale stamcellen" "Ann Van Soom" "Vakgroep Interne Geneeskunde, Voortplanting en Populatiegeneeskunde" "Somatic cell nuclear transfer (SCNT) is de techniek bij uitstek om het mechanisme achter celdifferentiatie te onderzoeken door de epigenetische en structurele veranderingen te visualiseren die plaatsvinden tijdens de herprogrammering in de kern. Hoe gedifferentieerder de donorcel, hoe moeilijker de nucleaire herprogrammering. Om de efficiëntie van SCNT te verbeteren, worden ongedifferentieerde en epigenetisch gemanipuleerde mesenchymale stamcellen als donorcellen geëvalueerd."