Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Optimalisatie van een nieuwe immunometabole combinatietherapie voor glioblastoom" "An Wouters" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)" "Glioblastoom is de meest voorkomende kwaadaardige tumor die ontstaat in de hersenen en wordt gekenmerkt door een enorm slechte prognose. Het treft zo'n 3,20/100.000 mensen. De leeftijd bij diagnose bedraagt gemiddeld 64 jaar, hoewel ook jongere mensen getroffen worden. Ondanks significante vooruitgangen in vele andere tumortypes, blijft klinische vooruitgang voor glioblastoom reeds 15 jaar ter plaatste trappelen. De standaardbehandeling bestaat uit maximale chirurgische verwijdering van de tumor, gevolgd door bestraling en chemotherapie. De voornaamste nevenwerkingen omvatten o.a. vermoeidheid, obstipatie en verergering van de neurologische symptomen, waardoor de therapie mogelijks moet worden stopgezet. Ondanks deze standaardtherapie, keert de tumor na korte tijd weer terug. De behandelopties voor deze hervallen patiënten zijn niet gestandaardiseerd. 15 maanden na diagnose zijn nog slechts 50% van de patiënten in leven, na 5 jaar zelfs nog maar 5%. Het is duidelijk dat er voor glioblastoompatiënten een dringende nood is aan nieuwe, doeltreffende therapieën. Het doel van dit innovatief preklinisch onderzoeksproject is de ontwikkeling van een nieuwe combinatiebehandeling voor glioblastoom. Deze nieuwe behandelingsstrategie is gebaseerd op twee vormen van immuuntherapie, waardoor specifiek kankercellen aangevallen kunnen worden en herval kan worden uitgesteld/vermeden. Deze immuuntherapie willen we bijkomend versterken door ook de omgeving waarin de tumor zich bevindt, dit is het tumormicromilieu, aan te pakken. Aangezien zuurstoftekort vaak voorkomt in kanker en in verband gebracht wordt met therapieresistentie, zullen we deze negatieve invloed van zuurstoftekort in de tumor verminderen. Op die manier komen we tot een weldoordachte, drievoudige combinatietherapie. Ten slotte zullen we deze nog trachten te versterken via aanpassing van het dieet. Zodoende hopen we dat zowel de levensverwachting als de levenskwaliteit van deze glioblastoompatiënten zal toenemen." "Stimulatie van de onderdrukte innate antitumor immuniteit in glioblastoom." "Evelien Smits" "Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Glioblastoom is de meest voorkomende, kwaadaardige primaire hersentumor. Een van de kenmerken van deze (en andere) kanker(s) is onderdrukking van het immuunsysteem. Dit onderzoek heeft als doel de antitumorale functies van de innate immuuncellen in glioblastoom te (re )activeren, enerzijds door rechtstreeks in te werken op de innate immuuncellen, anderzijds door de protumorale en immuunsuppressieve tumoromgeving te verlichten." "Studie naar HIF in poly(I:C) immuuntherapie ter stimulatie van de aangeboren immuunrespons gericht tegen glioblastoom multiforme" "Evelien Smits" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "In dit project zullen we de bijdrage van hypoxie-induceerbare factoren (HIF) aan aangeboren immunosuppressie in glioblastoom (GBM) bestuderen. De capaciteit van HIF-remmers in combinatie met een immunostimulant om GBM cellen te elimineren zal worden bestudeerd in hypoxische coculturen van menselijke GBM cellen, natural killercellen en macrofagen. Deze studie zal mechanismen van GBM-gemedieerde immunosuppressie ophelderen en waardevolle inzichten leveren voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende immunotherapeutische strategieën." "Studie naar HIF in poly(I:C) immuuntherapie ter stimulatie van de aangeboren immuunrespons gericht tegen glioblastoom multiforme." "Evelien Smits" "Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "In dit project zullen we de bijdrage van hypoxie-induceerbare factoren (HIF) aan aangeboren immunosuppressie in glioblastoom (GBM) bestuderen. De capaciteit van HIF-remmers in combinatie met een immunostimulant om GBM cellen te elimineren zal worden bestudeerd in hypoxische coculturen van menselijke GBM cellen, natural killercellen en macrofagen. Deze studie zal mechanismen van GBM-gemedieerde immunosuppressie ophelderen en waardevolle inzichten leveren voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende immunotherapeutische strategieën." "Stimulatie van de innate anti-tumor immuniteit: evaluatie van hypoxie- en Toll-like receptor-gerelateerde therapeutische aangrijpingspunten bij glioblastoom." "Evelien Smits" "Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel." "Immuunbiomarkers van de volgende generatie om de klinische immunotherapie-opties voor pediatrische en volwassen patiënten met glioblastoom te verbeteren: een multi-omics, door translationele immunologie en kunstmatige intelligentie gedreven benadering" "Abhishek Garg" "Laboratorium voor Celstress & Immuniteit" "Het doel van dit project is om op het einde van de 4 jaren een klinsch bruikbaar onderzoeksprotocol te kunnen voorleggen dat gebruik zal maken van wetenschappelijk gevalideerde biomerkers om op gepersonaliseerde wijze voor elke hersentumorpatiënt, pediatrisch en volwassen, de meest gepaste (combinaties van) immunotherapieën in een klinische studie kunnen selecteren.  Om deze op biomerkers gebaseerde selectie tot stand te brengen, zal worden gewerkt met combinaties van de meest geavanceerde moleculaire celbiologische onderzoeksmethodes en bio-informatica analyses inclusief artificiële intelligentie die allemaal reeds in onze onderzoeksgroep beschikbaar en toegepast worden." "Aminozuur PET-gebaseerde dosis-schilderij bestralingstherapie bij glioblastoom" "Glioblastoma is de meest agressieve en meest voorkomende primaire hersentumor bij volwassenen. Zelfs met de huidige stand van zaken kunstbehandeling van postoperatieve gecombineerde bestralingstherapie (RT) en chemotherapie, de mediane overleving is slechts 12-14 maanden. Daarom is er dringend behoefte aan alternatieve behandelstrategieën bij patiënten met glioblastoom. In dit voorstel de focus ligt op een nieuwe RT-techniek, namelijk doseren. Meer specifiek ligt de focus op het opnemen van moleculair beeldinformatie in het RT-plan voor glioblastoom met als doel een niet-uniforme dosis af te geven aan de biologische tumor volume (zie verder hieronder). Tumorvolumeafbakening voor RT-planning bij glioblastoom is momenteel gebaseerd op anatomische beeldvormende technieken, zoals als computertomografie (CT) en conventionele magnetische resonantie beeldvorming (MRI). Belangrijk is dat deze structureel zijn beeldvormende technieken kunnen de meest agressieve en / of stralingsbestendige delen binnen de tumor niet identificeren waarschijnlijk verantwoordelijk voor het falen van de behandeling en het terugkeren van de tumor. Bovendien wordt momenteel het tumorvolume bepaald bestraald met een homogene dosis. Dit komt omdat wordt aangenomen dat de tumor bestaat uit tumorcellen die delen vergelijkbare gedragskenmerken en zijn daarom even kwaadaardig en / of stralingsbestendig of gevoelig. Dit aanname is duidelijk niet correct. Van positronemissietomografie (PET) die het meest kan visualiseren kwaadaardige en / of stralingsbestendige tumoronderdelen is het duidelijk dat de tumor niet homogeen is wat betreft zijn biologische proporties. Daarom, naast de klassieke RT-concepten van het bruto, klinische en planningsdoelvolume, het concept van biologie target volume (BTV) is voorgesteld. Op basis van informatie over moleculaire beeldvorming is dat duidelijk het tumorvolume moet worden beschouwd als heterogeen wat betreft de biologische kenmerken ervan. Daarnaast is er een nieuwe RT-techniek ontwikkeld die gebaseerd is op moleculaire beeldvorming, genaamd ""dosis schilderen"". Deze techniek maakt het mogelijk een niet-uniforme dosis aan de tumor toe te dienen. De grondgedachte is dat een niet-uniforme dosisverdeling met een hogere dosis naar de meest actieve en / of stralingsbestendige tumorgebieden terwijl de totale tumordosis constant blijft zou de lokale tumorcontrole kunnen verbeteren zonder toxiciteit toe te voegen aan de aangrenzende hersenen. Bij hoofd-halskanker liet onze onderzoeksgroep eerder zien dat het gebruik van BTV heeft geleid tot een betere inschatting van de feitelijke tumorvolume, zoals gedefinieerd door de pathologiemonsters, vergeleken met CT en MRI. Dit was een belangrijke pionier stap op het gebied van radiotherapie." "Bijdrage van heterozygote verlies van ribosomale eiwitten L5 tot glioblastoom pathogenese" "Kim De Keersmaecker" "Laboratorium voor Ziektemechanismen in Kanker" "De associatie tussen ribosoomdefecten en kanker werd duidelijk door de recente ontdekking van somatische mutaties in ribosomale eiwitgenen bij meerdere menselijke kankers. Samen met het gastlaboratorium werden mutatie-, kopie- en methylatiedata van alle beschikbare kankertypes in de atlas van kankergenomen (TCGA) geïntegreerd. Dit toonde aan dat de frequentie van defecten in ribosomale eiwit RPL5 nog steeds onderschat wordt en dat bij verschillende kankersoorten heterozygote tot 30% van de monsters inactivatie van RPL5 door mutaties, deleties en hypermethylering vertoont, wat een gemeenschappelijke tumor suppressor-functie voor RPL5 bij kanker suggereert. Bovendien wordt RPL5-inactivatie geassocieerd met slechte klinische resultaten, vooral bij glioblastoom. Hoewel sommige fysiologische rollen voor RPL5 bekend zijn, zijn de pathologische gevolgen van heterozygotisch verlies van RPL5 momenteel onduidelijk. In dit project zullen we in glioblastoomcellijnen en muistumoren heterozygoot RPL5-verlies modelleren. We zullen deze modellen dan gebruiken om de tumoronderdrukkingsrol van RPL5, in het kader van glioblastoom, te onderzoeken. Dit stelt ons in staat om kwetsbare knooppunten in het netwerk van  heterozygoot verlies van RPL5 te identificeren die we kunnen valideren als therapeutische doelen in GBM." "Functie van het PP2A methylesterase PME-1 in de stressrespons: implicaties voor de behandeling van glioblastoom" "Veerle Janssens" "Laboratorium voor Proteïne Fosforylatie en Proteomics" "Glioblastoom (GBM) is de meest voorkomende kwaadaardige hersentumor bij volwassenen. De huidige standaardtherapie omvat een operatie gevolgd door radio- en temozolomide (TMZ) chemotherapie. GBM wordt gekenmerkt door een bijna uniform fatale afloop, wat de onvervulde klinische behoefte voor efficiëntere, door biomarkers geleide behandelingen benadrukt. Proteïne fosfatase methylesterase-1 (PME-1) is een regulator van het tumor onderdrukkende enzym PP2A. PME-1 bevordert de demethylering en de inactivatie van PP2A en komt tot overexpressie in 44% van de GBM-tumoren. De expressie van PME-1 is geassocieerd met een verhoogde tumorgraad en cellulaire proliferatie.In deze studie wilden we allereerst onderzoeken hoe oxidatieve stress, dat vaak ontstaat als bijproduct van radio- en temozolomide chemotherapie, 1) de functie van het enzym PP2A reguleert via het methylesterase PME-1, en 2) hoe de overexpressie van PME-1 de respons van GBM beïnvloedt. We ontdekten dat in twee glioblastoom-cellijnen, U87MG en U251MG, de expressie van PME-1 positief gecorreleerd is met de gevoeligheid van de cellen voor H2O2- en t-BHP-geïnduceerde oxidatieve stress. Experimenten met de onomkeerbare farmacologische PME-1-inhibitor AMZ30 en verschillende PME-1-mutanten onthulden dat de methylesterase activiteit, de binding met PP2A en de nucleaire lokalisatie van PME-1 allemaal belangrijk zijn voor het sensibiliserende effect van PME-1 expressie. Verder identificeerden we een verhoogde nucleaire lokalisatie van de PP2A B55α-subeenheid, verhoogde binding van PP2A-B55α aan PME-1 en verhoogde B55α-gebonden PP2A-C-demethylering na oxidatieve stress. Ten slotte hebben we verhoogde stress-geïnduceerde fosforylatie en activiteit van MAPKAP2 en RIPK1 ontdekt in U87MG-cellen die PME-1 tot overexpressie brengen, wat de waargenomen sensibilisatie voor t-BHP-behandeling veroorzaakte. Onze gegevens onthullen een nieuwe rol voor PME-1 in oxidatieve stress geïnduceerde GBM-celdood, waarbij de nucleaire PP2A-B55α-activiteit en MAPKAPK2-RIPK1-signalering worden gereguleerd. Patiënten met GBM-tumoren die PME-1 tot overexpressie brengen, alhoewel ze een slechtere prognose hebben als gevolg van de verhoogde cellulaire proliferatie van de tumor, zouden feitelijk beter kunnen reageren op oxidatieve stress-inducerende therapieën.Ten tweede wilden we in deze studie onderzoeken of de expressie van PME-1 de groei van U87MG- en U251MG GBM-cellijnen beïnvloedt. Onze bevindingen onthulden een celtype-afhankelijk effect van PME-1-modulatie op de celgroei, waarbij alleen de U87MG-cellijn werd beïnvloed door PME-1-modulatie. Niettemin werd de groei van beide GBM-cellijnen geremd door de PME-1-inhibitor AMZ30, wat een potentiële therapeutische mogelijkheid aan het licht bracht om PME-1 in GBM-tumoren te inhiberen. Ten slotte hebben we de TMZ-gevoeligheid van de verschillende PME-1-gemoduleerde cellijnen beoordeeld, waarbij opnieuw een celtype-afhankelijke respons aan het licht kwam. Voor een volledig begrip van de celtype-afhankelijke effecten van PME-1-modulatie op de celgroei en de TMZ-respons moeten aanvullende experimenten worden uitgevoerd. " "Onthulling van de kankercel-intrinsieke immunotherapiedoelen bij glioblastoom met behulp van omgekeerde translationele benaderingen" "Abhishek Garg" "Laboratorium voor Celstress & Immuniteit" "Glioblastoom (GBM) is een agressieve vorm van hersenkanker met een slechte prognose. Immunotherapie via blokkades van immuuncontrolepunten die opmerkelijk succes lieten zien bij andere soorten kanker, hebben een beperkte werkzaamheid bij GBM bereikt vanwege de lage mutatielast en de zeer immunosuppressieve GBM-micro-omgeving. Het gebrek aan gevestigde, op immunotherapie gebaseerde biomarkers om vooraf een populatie GBM-patiënten te selecteren die baat zouden kunnen hebben bij immunotherapie op maat, draagt ook bij aan het lage algehele succespercentage van veel klinische GBM-onderzoeken. Dit bemoeilijkt de vooruitgang bij de ontwikkeling van effectieve GBM-immunotherapie, die dringend nodig is voor deze verwoestende ziekte, verder. Interessant is dat een klein percentage GBM-patiënten een spontaan prognostisch voordeel vertoont, wat wijst op een zekere mate van basale immunogeniciteit, maar de mechanistische basis hiervan blijft onduidelijk. Ons project zal dus nieuwe immunogevoelige versus immuunresistente kenmerken ophelderen die inherent zijn aan GBM-kankercellen en mechanismen achter dit fenomeen afbakenen die de basis kunnen vormen voor het ontdekken van nieuwe immuunbiomarkers en het ontwerpen van effectieve immunotherapiebenaderingen tegen GBM. Via een omgekeerde translationele benadering (van mens naar muis) zullen we inzicht verschaffen in de nog niet gekarakteriseerde niche van immunogene GBM-kankercellen. Het aanpakken hiervan zal de toekomstige identificatie van nieuwe biomarkers en effectieve immuuntherapie voor GBM-patiënten vergemakkelijken."