Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Verhinderen van immuunsuppressie in tumoren: RNA epigenetica als nieuw doelwit voor de optimalisatie van immuuntherapie in kanker" "Jo Van Ginderachter" "Toegepaste Biologische Wetenschappen" "Immuuntherapie wordt beschouwd als een belangrijke doorbraak voor de behandeling van kanker, maar een grote fractie van patiënten is niet responsief en verschillende kankertypes zijn niet gevoelig aan deze therapie. De aanwezigheid van een immuun-onderdrukkende omgeving in primaire tumoren en metastasen is een mogelijke verklaring voor de suboptimale efficiëntie van immuuntherapie, met tumor-geassocieerde en metastase-geassocieerde macrofagen (TAMs en MAMs) als belangrijke immuun-onderdrukkende cellen. In dit project zullen we nagaan of wijzigingen in het RNA (zogenaamde RNA epigenetica) het tumorbevorderende karakter van TAMs en MAMs bepalen. We zullen de nieuwste technologieën gebruiken om de transcriptomische diversiteit en de intratumorale lokalisatie van TAM en MAM populaties te bepalen in modellen van niet-kleincellige longcarcinoom en tripel-negatieve borstcarcinoom. In vivo genetische screening van marofagen zal doelwitgenen identificeren die betrokken zijn bij de epigenetische controle van RNA, en die de capaciteit bezitten om macrofagen te herscholen, resulterend in een verhoogde anti-tumor immuniteit en verminderderde tumorgroei en uitzaaiingen. Tenslotte zullen we de werking van deze nieuwe doelwitmoleculen inhiberen, hetgeen zal leiden tot de ontwikkeling van nieuwe immunotherapeutica. Deze zijn dringend nodig om de weerstand van tumoren tegen immunotherapie te breken." "Ontwikkeling van een niet-invasieve test voor het voorspellen van immuuntherapie respons bij longkanker" "Katleen De Preter" "Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie, Vakgroep Biomoleculaire Geneeskunde" "Een groter wordende groep van patiënten wordt behandeld met immuun checkpoint inhibitoren (ICIs) maar slechts 20 tot 45% van deze groep reageert hierop. Vandaag de dag kunnen de voorspellende biomerkers niet accuraat de responders van de niet-responders onderscheiden. Meer recent is er bewijs dat tumor regressie door immuuntherapie ook zichtbaar is in specifieke immuuncel populaties in het bloed. We willen een bloed gebasseerde test ontwikkelen door gebruik te maken van deze systemische immuuncelprofielen. Om ons doel te verwezenlijken zal ik eerst single cell RNA-sequenering uitvoeren om de volledige immuunpopulatie te catalogeren bij zowel responders als niet-responders. Deze catalogus zal de basis vormen voor het optimaliseren van deconvolutie op RNA-sequenerings data van bloed om zo de immuuncel fracties te bepalen. Op deze immuuncel fracties zal een predictief computationeel model getraind worden. Nadien zal ik onze methode testen op een prospectieve staalcollectie en verschillende benaderingen vergelijken. Als laatste ga ik met een combinatie stalen van tumor, lymfeklieren en bloed de geobserveerde verschillen proberen verklaren. Dit onderzoeksproject zal ons dichter brengen bij een niet-invasieve test voor immunotherapie behandelde longkanker patiënten. De resultaten kunnen echter achteraf geëxtrapolleerd en gevalideerd worden in andere kankertypes behandeld met dezelfde inhibitoren." "ERA-NET Transcan- 2 JTC 2015: 'Combinatie van epigenetische targeting en immuuntherapie in het gevecht tegen kanker (EPICA)'" "Karine Breckpot" "Basis (bio)-medische wetenschappen" "Achtergrond: Epigenetische wijzigingen zijn betrokken bij een verscheidenheid aan aandoeningen waaronder kanker. Zo is modulatie door gebruik te maken van remmers van DNA-methyltransferasen (DNMT) of histon-deacetylasen ontwikkeld en doeltreffend gebleken tegen kanker. Recent bewijs geeft verder aan dat deze medicijnen immunomodulerende eigenschappen hebben en synergeren met immunotherapie, wat nog een belangrijke doorbraak in kankertherapie vertegenwoordigt. Wij ontwikkelden nieuwe verbindingen die tegelijkertijd de activiteit van de histone methyltransferase G9a en DNMT1 remmen, die een krachtige in vitro- en in vivo-activiteit tonen tegen een groot aantal kankers. Deze remmers bevorderen ook een pro-inflammatoire signature, die antitumorimmuniteit kan bevorderen. Hypothese: Combinatie van de pas gedefinieerde epigenetische geneesmiddelen met immunotherapeutische strategieën staat voor een nieuwe, gerichte chemo-immunotherapie benadering met synergistische effecten tegen kanker. Doelstellingen: 1) de moleculaire gebeurtenissen onderzoeken die onderliggend zijn aan de antitumor- en immunomodulerende activiteiten van de nieuw gedefinieerde G9a / DNMT1 dubbele remmer (CM272) in vitro en in vivo in vergelijking met goedgekeurde hypomethyleringsmiddelen. 2) Het ontwikkelen van een nieuwe combinatorische strategie met state-of-the-art immunotherapie die leidde tot een first-in-man klinische studie. Methoden: Het antitumor-effect van CM272 zal getest worden in muizentumormodellen, alleen of gecombineerd met vaccins, checkpoint remmende antilichamen of adoptieve T-cel therapie. Immuniteitscelonderdelen (effector-T-cellen, Treg-cellen en antigen-presenterende cellen) worden onderzocht in de loop van de behandeling en tumor debulking op gesorteerde populaties door middel van genuitdrukkingsanalyse, flowcytometrie en functionele assays. Verwachte resultaten en mogelijke impact: Preklinische gegevens zullen helpen bij het verhelderen van antitumor- en immunomodulerende effecten van het nieuw ontworpen dubbel epigenetisch geneesmiddel en kunnen nieuwe combinatoriële strategieën die geschikt zijn voor klinische toepassing definiëren. De werkzaamheid en veiligheid zullen worden bepaald om een ​​first-in-man-klinische studie te ontwerpen." "Ontwikkeling van een innovatieve assay in 3D die toelaat om resistentie mechanismen tegen immuuntherapie voor long kanker te ontrafelen." "Cleo Goyvaerts" "Basis (bio)-medische wetenschappen" "Wereldwijd tekent niet-kleincellige longkanker nog steeds het hoogste kanker-gerelateerde mortaliteitscijfer op. Hoewel immuuntherapie voor de behandeling van longkanker recent enkele grote doorbraken kende, blijkt tot 80% van de patiënten hierbij vandaag niet gebaat. Het feit dat antitumor immuuntherapie kankerspecifieke cytotoxische T cellen (CTL) tracht te stimuleren, onderbouwt de nood om te achterhalen welke CTL resistentie mechanismen (CRMs) aangepakt moeten worden om de slaagkans van immuuntherapie te verhogen. Voorgaand onderzoek toont aan dat CRMs niet alleen ontstaan vanuit kanker cellen na contact met CTLs, maar ook door stromale cellen die zowel fysische als immuunsuppressieve obstakels creëren. Door het multi-cellulaire karakter van CTL-gemedieerde CRM inductie, werden tot op heden geen CRM screening assays ontwikkeld die de cross-talk tussen CTLs, kanker cellen en het stroma in rekening brachten. Daarom willen wij met dit project een innovatieve humane CRM screening assay ontwikkelen die ons toelaat om 1) nieuwe kanker cel specifieke CRMs te induceren, 2) de stromale impact op CRM inductie na te gaan en 3) de geïdentificeerde CRMs in vitro en in vivo te valideren. De kennis die zal voortvloeien uit dit project kan belangrijke inzichten bieden bij de ontwikkeling van nieuwe (immuun)therapeutische combinaties alsook bij de zoektocht naar biomerkers die toelaten om kankerpatiënten te selecteren alvorens hen dure en vaak toxische combinaties toe te dienen." "Verhinderen van immuunsuppressie in tumoren: RNA epigenetica als nieuw doelwit voor de optimalisatie van immuuntherapie in kanker" "Max Mazzone" "Laboratorium voor Tumorinflammatie en Angiogenese (VIB-KU Leuven), VIB-Vlaams Instituut voor Biotechnologie, Université de Liège, Université Libre de Bruxelles, Vrije Universiteit Brussel" "Immuuntherapie wordt beschouwd als een belangrijke doorbraak voor de behandeling van kanker, maar eengrote fractie van patiënten is niet responsief en verschillende kankertypes zijn niet gevoelig aan deze therapie.De aanwezigheid van een immuun-onderdrukkende omgeving in primaire tumoren en metastasen is eenmogelijke verklaring voor de suboptimale efficiëntie van immuuntherapie, met tumor-geassocieerde enmetastase-geassocieerde macrofagen (TAMs en MAMs) als belangrijke immuun-onderdrukkende cellen.In dit project zullen we nagaan of wijzigingen in het RNA (zogenaamde RNA epigenetica) het tumorbevorderendekarakter van TAMs en MAMs bepalen. We zullen de nieuwste technologieën gebruiken om detranscriptomische diversiteit en de intratumorale lokalisatie van TAM en MAM populaties te bepalen inmodellen van niet-kleincellige longcarcinoom en tripel-negatieve borstcarcinoom. In vivo genetische screeningvan marofagen zal doelwitgenen identificeren die betrokken zijn bij de epigenetische controle van RNA, en diede capaciteit bezitten om macrofagen te herscholen, resulterend in een verhoogde anti-tumor immuniteit enverminderderde tumorgroei en uitzaaiingen. Tenslotte zullen we de werking van deze nieuwedoelwitmoleculen inhiberen, hetgeen zal leiden tot de ontwikkeling van nieuwe immunotherapeutica. Deze zijndringend nodig om de weerstand van tumoren tegen immunotherapie te breken." "Immuunstimulatie in combinatie met inhibitie van immuunsuppressie: onderzoek naar een nieuwe combinatie immuuntherapie voor pancreaskanker" "Evelien Smits" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "Ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC) is de op drie na duidelijkste vorm van kanker in de westerse wereld en de incidentie gaat nog steeds in stijgende lijn. Meer dan 80% van de patiënten wordt echter gediagnosticeerd in een ver gevorderd stadium of wanneer reeds metastasen aanwezig zijn. Dit is voornamelijk het gevolg van het zeer agressieve karakter van deze kanker alsook van het gebrek aan symptomen in het beginstadium. Dit alles resulteert in een zeer slechte prognose met een 5-jaar overlevingskans van minder dan 5%. De huidige behandelingsopties zijn beperkt aangezien slechts 10 – 15% van de patiënten in aanmerking komt voor een chirurgische ingreep waarbij de tumor kan worden verwijderd. De overige 85% van de patiënten wordt behandeld met chemotherapie die helaas maar zorgt voor een matige verlenging van de levensduur.De tumor micro-omgeving (TME) speelt hoogstwaarschijnlijk een belangrijke rol in het falen van chemotherapie bij PDAC. Typisch voor deze kanker is ook de sterke desmoplastische reactie die resulteert in een dens stroma dat de pancreas kankercellen omringt. Hierdoor wordt een schild gevormd rond de tumor dat een belangrijke rol speelt in zowel de ontwikkeling, de progressie als de invasie van PDAC. Bovendien onderdrukt het ook het immuunsysteem.In dit strategisch basisonderzoeksproject zullen we nieuwe combinatie immuuntherapieën onderzoeken voor PDAC patiënten. Hierbij zullen we ons baseren op een combinatie van stimulatie van het immuunsysteem met inhibitie van immuunsuppressie, dit met een speciale focus op het TME." "Glutamaat metabolisme in het tumor milieu begrijpen om resistentie op immuuntherapie aan te pakken." "Max Mazzone" "Laboratorium voor Tumorinflammatie en Angiogenese (VIB-KU Leuven)" "Ondanks de recente vooruitgang in de behandeling van kanker, blijft deze ziekte nog steeds een belangrijke medische last. De meest recente therapieën zijn gericht op het reactiveren van het immuunsysteem van de patiënt om de kankercellen te herkennen en te bestrijden. Dergelijke therapieën zijn uiterst effectief gebleken, wat leidt tot sterke remissie. Echter vertoont nog een aanzienlijk deel van de patiënten weerstand tegen deze benaderingen. In dit voorstel willen we begrijpen waarom subgroepen van patiënten niet reageren op immunotherapieën. Deze kennis is van cruciaal belang om nieuwe therapeutische strategieën te identificeren die synergistisch kunnen zijn met de huidige aanpak. Ons team ontdekte dat macrofagen, een witte bloedcel waarvan eerst bekend was dat ze bacteriën ""aten"", hun fenotype veranderen in patiënten die niet reageren op immunotherapieën. Onze voorlopige resultaten suggereren dat bij non-responders op kankerimmunotherapie de macrofagen bijzonder gretig worden voor voedingsstoffen en hun consumptie ervan verhogen. Dit leidt tot een schaarste in de tumorale micro-omgeving. Deze omgeving staat niet toe dat T-lymfocyten (de moordenaars van ons immuunsysteem) door de immunotherapie worden geactiveerd en de kankercellen bestrijden. Met dit voorstel willen we het metabole samenspel tussen de verschillende cellen in het kankerweefsel beter karakteriseren en begrijpen hoe het kan worden aangepast om de werkzaamheid van antitumorbehandeling te verhogen." "Predictie van immuuntherapie response en toxiciteit in melanoom, nier- en longkanker door een transcriptoom gebaseerde immuun profilering." "Katleen De Preter" "Vakgroep Fundamentele en Toegepaste Medische Wetenschappen, Vakgroep Biomoleculaire Geneeskunde" "Een toenemend aantal kankerpatiënten wordt behandeld met immuun checkpoint inhibitoren (ICIs) maar voor slechts een fractie van de patiënten zal deze behandeling helpen. Huidige biomerkers zijn onvoldoende accuraat om responders van niet-responders te onderscheiden. Een deel van deze ICI behandelde patiënten zal ook immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAEs) ontwikkelen. Ook hiervoor zijn geen accurate biomerkers. Recent is aangetoond tumorregressie en toxiciteit bij ICIs gecorreleerd is met verschillende in het bloed circulerende immuun cellen. Met dit project willen we een bloedtest ontwikkelen gebaseerd op deze systemische immuun cel profielen. Mijn gastlab optimaliseerde een transcriptoom en deconvolutie gebaseerde-methode om immuun cel proporties in bloed te meten. Ik zal deze strategie gebruiken in zowel melanoom als nierkanker patiënten om patronen in predictieve immuun celtypes per kankertype te ontdekken. Bijkomend zal ik ook de impact van toxiciteit bekijken op de systemische immuun cel proporties en dit relateren met response predictie. Ter samenvatting, dit onderzoeksproject zal ons dichter bij niet-invasieve tests brengen die kunnen gebruikt worden in deze ICI behandelde patiënten." "Onthullen van nieuwe immuun modulerende myeloïde niches om colonkanker immuuntherapie te verbeteren." "Abhishek Garg" "Laboratorium voor Celstress & Immuniteit, Translationeel Onderzoek van Gastro-enterologische Aandoeningen (TARGID), Digestieve Oncologie" "Anti-PD (L) 1 immuuncontrolepuntblokkers (ICB's) creëerden een paradigmaverschuiving voor de behandeling van solide tumoren. Maar specifieke patiënt / tumor-subtypen vormen een stijve resistentie tegen anti-PD (L) 1 ICB's - een ongelijkheid die wordt belichaamd door colorectale kanker (CRC). CRC heeft twee subtypen met tegengestelde ICB-responsen: microsatelliet instabiel (MSI; zeer responsief op anti-PD1 ICB's) versus microsatelliet stabiel (MSS; resistent tegen anti-PD1 ICB's). Verrassend genoeg toonden recente klinische waarnemingen aan dat anti-CTLA4 / anti-PD1 ICB-regime positieve reacties induceert bij MSS-CRC, gekoppeld aan verhoogde tumorale T-cel / myeloïde infiltraten. Maar deze reacties werden niet onderscheiden door CTLA4-relevante T-cel biomarkers. Dit riep een provocerende vraag op: zou CTLA4 tot dusverre onbekende immuunmodulerende functies kunnen hebben, die verantwoordelijk zijn voor boven ‘onverklaard’ succes? In dit project zullen we state-of-the-art en innovatieve immuuntechnieken en nieuwe CRC-muismodellen gebruiken in combinatie met (pre) klinische scRNAseq / immunogenomische profilering om nieuwe immunomodulerende functies van CTLA4 die immuunresistentie creëren in CRC. Ons project kan leiden tot zeer nieuwe concepten terwijl we nieuwe chemo-immunotherapie en biomarkermodaliteiten voor anti-CRC CTLA4-targeting conceptualiseren." "Redesignen van allogenetische beenmergtransplantatie als immuuntherapie van soliede tumoren" "Ben Sprangers" "Moleculaire Immunologie (Rega Instituut)" "In dit project willen we alloBMT (allogenetische beenmergtransplantatie) herontwerpen als immunotherapie voor soliede tumoren met behulp van 2 benaderingen."