Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Onderzoek naar de genetische basis van COPD, emfyseem en longkanker." "Diether Lambrechts" "Respiratoire Aandoeningen en Thoraxheelkunde (BREATHE), Laboratorium voor Translationele Genetica (VIB-KU Leuven)" "Longkanker en chronisch obstructief longlijden (COPD) zijn twee belangrijke doodsoorzaken wereldwijd die voornamelijk voorkomen bij rokers. Vijftig tot negentig procent van de rokers die gediagnosticeerd worden met longkanker lijden ook aan COPD. Het vaak voorkomen van beide ziekten in dezelfde patiënt is niet enkel toe te schrijven aan gemeenschappelijke risicofactoren zoals hogere leeftijd en roken, maar ook aan het feit dat COPD onafhankelijk het risico op longkanker tot vijfmaal verhoogd. COPD is een complexe ziekte die gekenmerkt wordt door een versnelde achteruitgang van de longfunctie en door een chronische overdreven immuunreactie in de longen. De ernst van de ziekte wordt ten dele bepaald door de mate van luchtstroombeperking, veroorzaakt door vernauwing van de kleine luchtwegen en afbraak van longweefsel (emfyseem). Epidemiologische data tonen aan dat beide componenten onafhankelijk de incidentie van longkanker verhogen. Verder zijn longkanker en COPD ook gelinkt in mensen die nooit gerookt hebben. De sterke associatie tussen beide ziekten suggereert dat er nog andere gemeenschappelijke risicofactoren zijn buiten roken, of dat er afwijkingen aanwezig zijn in een COPD omgeving die het ontstaan van longkanker beïnvloeden. De exacte mechanismen die hierin een rol spelen zijn echter nog niet volledig gekend.Hoewel roken verantwoordelijk is voor meer dan 80% van alle COPD- en longkankergevallen zal enkel de minderheid (" "Verbetering van objectieve therapie-selectie voor (ROS1+) nietkleincellige longkanker via implementatie van patiënt-gedreven onderzoek." "Guy Van Camp" "Cognitieve Genetica (COGNET), Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Menselijke moleculaire genetica" "Longkanker is een heterogene ziekte met slechte prognose en hoge incidentie. Ondanks vooruitgang in behandeling, kost longkanker in Europa jaarlijks meer dan 1000 levens. Gerichte therapie in nietkleincellige longkanker (NSCLC) betekende een revolutie, geïllustreerd door ALK+ NSCLC, met een mediaan overleving van 7 jaar, in tegenstelling tot de algemene 5 jaar overleving van" "Het voorspellen van de immunotherapie respons van bejaarde niet kleincellig longkanker patiënten door in te zoomen op de eiwit/peptide expressiepatronen op plaatsen waar tumor cel en immuun cel interageren." "Geert Baggerman" "Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO), Systemisch Fysiologisch en Ecotoxicologisch Onderzoek (SPHERE)" "Longkanker blijft wereldwijd een van de meest dodelijke vormen van kanker, met meer dan 14 miljoen nieuwe diagnoses en 8,2 miljoen kanker-gerelateerde sterfgevallen in 2012. Omdat slechts een minderheid van de patiënten reageren op chemotherapie en gerichte therapieën, wordt immunotherapie steeds meer als alternatief gezien. Het hoofddoel van deze therapieën is om de tumor-bestrijdende karakteristieken van het immuunsysteem te activeren. Het is echter geweten dat de activiteit van het immuunsysteem vermindert met de leeftijd. Daarom blijft een belangrijke vraag of oudere longkankerpatiënten zouden profiteren van deze immuuntherapie. In dit project zullen we die immuun-gerelateerde eiwitten en peptiden karakteriseren die tot expressie komen in de long tumor micro-omgeving van de oudere patiënten, op plaatsen waar afweercellen en tumorcellen co-resideren. Dit geeft ons inzicht in welke factoren belangrijk voor het behoud van het immuun-onderdrukkend micromilieu. Verdere vergelijking van eiwit / peptide expressie patronen van verschillende oudere longkankerpatiënten kan een eiwit / peptide panel identificeren dat in staat is om te voorspellen welke subgroep van patiënten kunnen profiteren van de immunotherapie, teneinde de therapie respons te optimaliseren, de therapie gerelateerde toxiciteit te minimaliseren en uiteindelijk de levenskwaliteit van patienten te cerbeteren." "Ontwikkeling van biomimetisch responsieve nanodragers voor toediening van medicatie voor longkanker via de inhalatie route." "Anitha ETHIRAJAN" Materiaalfysica "Longkanker blijft wereldwijd een groot probleem voor de volksgezondheid, met jaarlijks bijna 1,8 miljoen sterfgevallen. Behandelingsopties met combinaties van chemotherapiemedicijnen worden nog steeds aanbevolen, ondanks bijwerkingen als gevolg van niet-specifieke doelgerichtheid en hoge toxiciteit. Daarom is er dringend behoefte om de effectiviteit van behandeling te vergroten door innovatieve strategieën te ontwikkelen met nieuwe vehikels voor medicijnafgifte. Bovendien zou chemotherapie via inhalatie een nieuwe modaliteit kunnen zijn voor behandeling van longkankerpatiënten. In dit project beogen we de ontwikkeling van innovatieve nanocarriers (NC's) gemaakt van biocompatibele en bio-afbreekbare biopolymeren, die geneesmiddelen voor chemotherapie kunnen inkapselen en vrijgeven als reactie op specifieke stimuli uit de tumor micro-omgeving. De NC's worden omgeven met kankercelmembraan, dat cellulaire opname kan verbeteren alsook fagocytose door immuuncellen kan verminderen. De biomimetische NC's zullen volledig worden gekarakteriseerd op de bio-nano-interface, en beoordeeld op biocompatibiliteit, efficiëntie van doelgerichtheid en medicijnafgifte in longcel modellen. Een proof-of-concept-studie zal worden uitgevoerd met behulp van geavanceerde in-vitro modellen, namelijk menselijke longorganoïden en weefselmodellen die worden blootgesteld aan luchtgedragen formuleringen om inhalatie na te bootsen en de therapeutische werkzaamheid van de biomimetische NC's te evalueren." "Karakterisatie van de evolutie en heterogeniteit van niet-kleincellige longkanker via multi-omics analyse en deconvolutie" "Stein Aerts" "Laboratorium voor Computationele Biologie (VIB-KU Leuven), Laboratorium voor Integratieve Kanker Genomica (VIB-KU Leuven), Departement Menselijke Erfelijkheid" "Heterogeniteit op moleculair en cellulair niveau bemoeilijkt de diagnose en behandeling van kanker. Tumoren bestaan uit subpopulaties van cellen (subclones) met telkens andere genetische fouten, die ook hun fenotype kunnen beïnvloeden. Studies naar intratumorale heterogeniteit focussen meestal op één informatiedrager. Een multi-omics kijk is vereist om de impact van mutaties te begrijpen. Multi-omics sequenering van aparte cellen is echter technisch moeilijk en te duur voor een cohort van patienten. In dit project zullen we daarom verder bouwen op onze methoden voor computationele deconvolutie van bulk sequentiedata. Door de bijdrage van normale cellen en variaties in aantal genkopieën weg te filteren, reconstrueren we de onderliggende DNA methylatie- en expressieprofielen van de tumor. Toegepast op de meerdere stalen per tumor met multi-omics data in de TRACERx studie, laat dit ons toe om de evolutie en heterogeniteit in DNA methylatie en genexpressie in niet-kleincellige longkanker in kaart te brengen. Validatie van onze deconvolutie gebeurt via analyse van data van gesorteerde celpopulaties en beperkte multi-omics sequenering van aparte cellen. Door de pure DNA methylatie- en expressieprofielen op de reeds bestaande fylogenetische bomen van de tumoren te plaatsen, zijn we in staat clonale genotypes en fenotypes te linken. Deze resultaten dragen bij aan ons inzicht in de ontwikkeling van kanker en kunnen helpen bij de bepaling van behandelingen en biomerkers. " "Ontwikkeling van een niet-invasieve test voor het voorspellen van immuuntherapie respons bij longkanker" "Katleen De Preter" "Vakgroep Inwendige ziekten en Pediatrie, Vakgroep Biomoleculaire Geneeskunde" "Een groter wordende groep van patiënten wordt behandeld met immuun checkpoint inhibitoren (ICIs) maar slechts 20 tot 45% van deze groep reageert hierop. Vandaag de dag kunnen de voorspellende biomerkers niet accuraat de responders van de niet-responders onderscheiden. Meer recent is er bewijs dat tumor regressie door immuuntherapie ook zichtbaar is in specifieke immuuncel populaties in het bloed. We willen een bloed gebasseerde test ontwikkelen door gebruik te maken van deze systemische immuuncelprofielen. Om ons doel te verwezenlijken zal ik eerst single cell RNA-sequenering uitvoeren om de volledige immuunpopulatie te catalogeren bij zowel responders als niet-responders. Deze catalogus zal de basis vormen voor het optimaliseren van deconvolutie op RNA-sequenerings data van bloed om zo de immuuncel fracties te bepalen. Op deze immuuncel fracties zal een predictief computationeel model getraind worden. Nadien zal ik onze methode testen op een prospectieve staalcollectie en verschillende benaderingen vergelijken. Als laatste ga ik met een combinatie stalen van tumor, lymfeklieren en bloed de geobserveerde verschillen proberen verklaren. Dit onderzoeksproject zal ons dichter brengen bij een niet-invasieve test voor immunotherapie behandelde longkanker patiënten. De resultaten kunnen echter achteraf geëxtrapolleerd en gevalideerd worden in andere kankertypes behandeld met dezelfde inhibitoren." "Gerichte detectie van nucleïnezuurmutaties voor verbeterde diagnostiek van longkanker in vloeibare biopsieën" "Patrick Wagner" "Fysica van Zachte Materie en Biofysica" "Dit project focuste op het verbeteren van de huidige moleculaire diagnostische benaderingen voor longkanker-gerelateerde mutatiedetectie in vloeibare biopsieën. Vloeibare biopsieën verwijst naar het afnemen en analyseren van biologische vloeistoffen—meestal bloed—en biedt mogelijkheden voor screening, diagnose, voorspelling en monitoring van de respons op een behandeling. De huidige assays op basis van circulerend tumor-DNA (DNA dat door tumorcellen in het bloed vrijkomt) lijden echter aan gevoeligheidsproblemen vanwege het lage percentage van tumor-afgeleid DNA. Bovendien zijn ze afhankelijk van technieken die duur en traag zijn en waarvoor hoogopgeleid personeel vereist is voor data-analyse. Hier werden er twee benaderingen onderzocht.Eerst werd het effect van depletie van wild-type sequenties op de gevoeligheid van mutatiedetectie met behulp van op hybridisatie-gebaseerde methoden getest. De limiet van mutatiedetectie met werd met ongeveer één grootteorde verlaagd. Dit werd geverifieerd met behulp van longkankerpatiëntstalen en gebenchmarkt. Een haalbaarheidstest toonde de overdraagbaarheid naar een elektrochemische sensor aan.Ten tweede werd onderzocht hoe extracellulaire vesikels—kleine structuren die uitgescheiden worden door cellen en ook in het bloed terecht komen—kunnen bijdragen aan een verhoogde gevoeligheid. Met behulp van een longkankercellijn en bloedplasma-achtergrond werd de verrijking van vesikels vergeleken met de standaard workflow voor mutatiedetectie. Deze verrijking van vesikels, voorafgaand aan cel-vrije DNA-extractie, leidde tot significant hogere mutante allelfrequenties.Hybridisatie-gebaseerde methoden zijn niet afhankelijk van het toevoegen van labels en kunnen worden geoptimaliseerd om bij kamertemperatuur te werken. Daarom geloven we dat de combinatie van onze depletiebenadering en een elektrochemische uitlezing een sensor kan samenstellen die goedkoper en eenvoudiger is dan de huidige vloeibare biopsie-analysetechnieken. Het toevoegen van een vesikel-verrijkingsstap aan moleculaire diagnostische workflows kan bijdragen aan de gevoeligheid van huidige analyses. Aangezien extracellulaire vesikels in zeer vroege stadia van kanker verschijnen, kan hun gebruik interessant zijn voor screeningsprocessen." "Inbouwen van Monte Carlo dosisberekening in het optimalizatie algoritme van Biologische-BeeldvormingsGestuurde (BBG) IntensiteitsGemoduleerdeRadioTherapie (IMRT) bij longkanker" "Vakgroep Anatomie, embryologie, histologie en medische fysica" "geen abstract" "Predictie van immuuntherapie response en toxiciteit in melanoom, nier- en longkanker door een transcriptoom gebaseerde immuun profilering." "Katleen De Preter" "Vakgroep Fundamentele en Toegepaste Medische Wetenschappen, Vakgroep Biomoleculaire Geneeskunde" "Een toenemend aantal kankerpatiënten wordt behandeld met immuun checkpoint inhibitoren (ICIs) maar voor slechts een fractie van de patiënten zal deze behandeling helpen. Huidige biomerkers zijn onvoldoende accuraat om responders van niet-responders te onderscheiden. Een deel van deze ICI behandelde patiënten zal ook immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAEs) ontwikkelen. Ook hiervoor zijn geen accurate biomerkers. Recent is aangetoond tumorregressie en toxiciteit bij ICIs gecorreleerd is met verschillende in het bloed circulerende immuun cellen. Met dit project willen we een bloedtest ontwikkelen gebaseerd op deze systemische immuun cel profielen. Mijn gastlab optimaliseerde een transcriptoom en deconvolutie gebaseerde-methode om immuun cel proporties in bloed te meten. Ik zal deze strategie gebruiken in zowel melanoom als nierkanker patiënten om patronen in predictieve immuun celtypes per kankertype te ontdekken. Bijkomend zal ik ook de impact van toxiciteit bekijken op de systemische immuun cel proporties en dit relateren met response predictie. Ter samenvatting, dit onderzoeksproject zal ons dichter bij niet-invasieve tests brengen die kunnen gebruikt worden in deze ICI behandelde patiënten." "Onderzoek naar verschillen in de anti-tumor immuunrespons tussen longkanker patiënten met en zonder COPD." "Diether Lambrechts" "Laboratorium voor Translationele Genetica (VIB-KU Leuven), Respiratoire Aandoeningen en Thoraxheelkunde (BREATHE)" "Dit project beoogt derhalve verschillen in het immuunrespons op longtumoren te bepalen tussen patiënten met en zonder COPD. Specifiek, zijn we van plan om te bevestigen dat COPD tumoren minder geïnfiltreerd zijn door immuuncellen als een teken van de verminderde anti-tumor immuunrespons bij deze patiënten."