Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Karakteriseren van genen en moleculaire mechanismen voor neurodegeneratie van de frontale en temporale hersenkwab (FTLD) door een geïntegreerde aanpak van moleculaire genetica en functionele genomica." "Marc Cruts" "VIB CMN - Neurodegeneratieve Hersenziekten" "Degeneratie van frontotemporale hersenkwabben (FTLD) vertegenwoordigen de tweede meest frequente oorzaak van dementie in de bevolkingsgroep jonger dan 65 jaar. Erfelijkheid speelt een belangrijke rol in de etiologie van FTLD. Meer dan 50% van familiale FTLD blijft onverklaard door de gekende FTLD-genen. Bovendien wordt de klinische expressie van causale mutaties in gekende FTLD-genen beïnvloed door ongekende factoren. Ook de pathways waarin deze genen actief zijn blijven ongekend. Het doel van dit project is het opsporen van nieuwe genen en pathways die FTLD veroorzaken, het risico erop verhogen, of invloedhebben op de aanvangsleeftijd. Hiervoor zullen we een geïntegreerde strategie toepassen van moleculair genetische en functioneel genomische studies." "Moleculaire genetica en functionele genomica van frontotemporaal kwab degeneratie." "Marc Cruts" "VIB CMN - Neurodegeneratieve Hersenziekten" "Frontaalkwabdegeneratie (FTLD) vormt een groep van klinisch heterogene aandoeningen die veroorzaakt worden door een progressief neuronaal verlies in de frontale en temporale cortex. Motorneuron ziekte (MND) en parkinsonisme compliceren de ziekte in tot 15% van de patiënten en overlap met symptomen van Alzheimer dementie (AD), corticobasaal syndroom (CBS) en progressieve supranucleaire palsy (PSP) zijn niet ongewoon. In de leeftijdscategorie onder 65 jaar is FTLD de tweede meest voorkomende vorm van neurodegeneratieve dementie na AD. Er bestaan geen preventieve of curatieve behandelingen. Om afdoende therapieën te ontwikkelen moeten we de pathologische mechanismen die leiden tot de neurodegeneratieve processen in de hersenen van de patiënt beter begrijpen. Moleculair genetisch onderzoek is een efficiënte manier om deze mechanismen bloot te leggen voor verder celbiologisch onderzoek. FTLD heeft een sterke genetische component: bij tot 50% van de patiënten wordt familiale aggregatie waargenomen wat op hoogpenetrante genetische factoren wijst. Mutaties in vier genen werden aangetoond in autosomaal dominante vormen van FTLD en een frequente variant die de expressie van TMEM106B beïnvloedt werd aangetoond het genetische risico op FTLD te beïnvloeden. Verdere genetische heterogeniteit bestaat met een belangrijke ziektelocus op chromosoom 9p. We zullen onze kennis van de biochemische pathways die bijdragen tot de etiologie van FTLD uitbreiden met geavanceerde moleculair genetisch en genomische strategieën. Familiale FTLD patiënten die niet verklaard worden door mutaties in gekende genen zullen onderzocht worden om nieuwe FTLD genen op te sporen, inclusief het chromosoom 9p gen. Nieuwe risicogenen en genen die de ziekte beïnvloeden zullen opgespoord worden in een uitgebreide populatie van FTLD patiënten. Als direct resultaat van dit onderzoek kan verbeterde moleculair diagnostiek geboden worden aan de patiënten en hun familie om het traject tot een correcte diagnose en behandeling aanzienlijk in te korten. Verder zullen de resultaten die in dit project beoogd worden de basis vormen voor celbiologische opvolgingsstudies van de functie en dysfunctie van pathways die bijdragen tot neurodegeneratie in FTLD." "MOLECULAIRE DIAGNOSTIEK VOOR AUTISMESPECTRUMSTOORNIS: NEXT GENERATION SEQUENCING EN FACIALE FENOTYPERING IN DE MEDISCHE GENETICA" "Hilde Peeters" "Departement Menselijke Erfelijkheid, Beeld- en Spraakverwerking (PSI)" "Ondanks aanzienlijke vooruitgang in de genetica van autismespectrumstoornissen (ASS) in het afgelopen decennium, blijft moleculaire diagnostiek voor patiënten met ASS een grote uitdaging vanwege de complexe genetische architectuur van ASS. In de klinische genetica wordt meestal een etiologisch onderscheid gemaakt tussen ASS patiënten met Mendeliaanse oorzaken (d.w.z. gedreven door een zeer penetrante zeldzame variant) en patiënten met multifactoriële oorzaken (d.w.z. gedreven door vele genetische varianten en omgevingsfactoren). Hoewel Mendeliaanse oorzaken voor ASS zeldzaam zijn, zijn ze uiterst belangrijk om bij individuele patiënten te diagnosticeren, omdat alleen voor deze oorzaken een goede genetische counseling mogelijk is. De identificatie van zeer penetrante zeldzame varianten die bijdragen aan Mendeliaanse oorzaken en de herkenning van klinische kenmerken geassocieerd met Mendeliaanse oorzaken zijn daarom hoekstenen geworden van de moleculaire diagnostiek voor patiënten met ASS. Het werk in dit proefschrift is gericht op het verbeteren van de moleculaire diagnostiek voor patiënten met ASS door bij te dragen aan de kennis over genotype-fenotype correlaties in ASS, door het overbruggen van de kloof tussen nieuwe inzichten over de genetica van ASS en de moleculaire diagnostiek in de klinische praktijk en door het bestuderen van objectieve gezichtsfenotypering als een hulpmiddel om Mendeliaanse oorzaken van ASS beter te herkennen. Dankzij de dalende kosten van next generation sequencing (NGS) worden grootschalige sequencingprojecten en zeldzame variant associatie analyses steeds meer uitgevoerd om nieuwe risicogenen voor ASS en andere ontwikkelingsstoornissen (OSs) te vinden. Wij namen deel aan een grootschalig internationaal project waarbij gerichte sequenering van 270 kandidaatgenen voor OSs in meer dan tienduizend patiënten met OSs, waaronder 1894 ASS patiënten uit Leuven, werd uitgevoerd. Onze deelname droeg bij tot de zeldzame variant associatie analyses, die bewijs leverden voor de associatie van 148 genen met OSs. Bovendien droeg het bestuderen van de klinische betekenis van deze zeldzame varianten in individuele patiënten uit Leuven bij tot kennis over genotype-fenotype correlaties voor NCKAP1, SPEN en TCF12. We hebben daarnaast ook deelgenomen aan een grootschalig project waarbij whole exome sequencing of whole genome sequencing (WGS) werd uitgevoerd voor vijfentwintigduizend patiënten met ASS, inclusief familie-gebaseerde WGS voor 242 Leuvense ASS patiënten. Tegelijkertijd wordt NGS ook steeds meer gebruikt in de genetische diagnostiek voor patiënten met ASS. Om die reden werd in-house familie-gebaseerde WGS uitgevoerd bij 63 ASS patiënten uit Leuven. Analyses van de WGS data brachten verschillende klinisch significante varianten in gekende risicogenen voor OSs aan het licht die voorheen gemist werden door chromosomale microarrays of genpanels. Bovendien brachten de WGS analyses klinisch significante varianten aan het licht buiten de gekende risicogenen voor OSs, waarvan er één toeliet om een nieuwe OS te beschreven. Deze nieuwe genetische aandoening wordt veroorzaakt door de novo missense varianten in KLHL20 en wordt voornamelijk gekenmerkt door milde tot ernstige verstandelijke beperking, koortsstuipen of epilepsie, ASS en hyperactiviteit. De genetische bevindingen verschaften ook inzicht in de zeldzame varianten en de klinische kenmerken die geassocieerd zijn met Mendeliaanse oorzaken van ASS. De resultaten in dit proefschrift toonden aan dat deze varianten voornamelijk de novo ontstaan en typisch worden gevonden bij ASS patiënten met verstandelijke beperking en een sporadische vorm van ASS. We illustreerden echter ook dat de varianten overgeërfd kunnen worden van ouders met mildere ontwikkelingsproblemen, frequent voorkomen bij patiënten met lage tot gemiddelde cognitieve mogelijkheden en in zeldzame gevallen zelfs gevonden kunnen worden in families met meerdere personen met ASS. Een nauwe ontwikkelingsrelatie tussen de hersenen en het gelaat blijkt uit het samen voorkomen van ontwikkelingsproblemen, structurele hersenafwijkingen en dysmorfe gelaatskenmerken bij patiënten met OSs. In dit proefschrift hebben we onderzocht in welke mate deze relatie betrekking heeft tot veelvoorkomende menselijke genetische variatie door genoombrede associatestudie data van de menselijke hersenvorm en gelaatsvorm te vergelijken. Deze vergelijking onthulde 76 overlappende loci waaronder transcriptiefactoren die betrokken zijn bij craniofaciale ontwikkeling, evenals leden van signalisatie pathways die betrokken zijn bij hersen-gelaat crosstalk. Bewijs uit de klinische genetica suggereert dat de aanwezigheid van dysmorfe gelaatskenmerken een sterke indicator is voor een onderliggende Mendeliaanse oorzaak bij patiënten met ASS. Wij illustreerden met een casestudy het belang van een evaluatie van het gelaat en een diepgaande fenotypering bij kinderen met een OS, zelfs als deze geen verstandelijke beperking hebben. De opinie van dysmorfologen wordt momenteel beschouwd als de gouden standaard om dysmorfie in het gelaat te beoordelen, maar deze verschilt sterk van persoon tot persoon en is sterk afhankelijk van training en ervaring. Daarom verzamelden wij driedimensionale (3D) gelaatsbeelden van 152 patiënten met ASS om een objectieve analyse van dysmorfie in het gelaat uit te voeren. Computationele dysmorfie en asymmetrie scores, die een abnormale gelaatsontwikkeling weerspiegelen, werden berekend op basis van de 3D gezichtsvorm van ASS patiënten en werden onderzocht in relatie tot de aanwezigheid van een Mendeliaanse oorzaak. Wij vonden dat zowel de computationele dysmorfie scores als de asymmetrie scores significant verhoogd waren bij patiënten met Mendeliaanse oorzaken in vergelijking met patiënten met nog onbekende oorzaken. Bovendien toonden we aan dat deze computationele scores de beoordeling van dysmorfie door individuele experts verbeterden en daardoor een betere herkenning van Mendeliaanse oorzaken van ASS mogelijk maakten." "Dotatiekrediet VIB8 20012-2016: Departement Moleculaire Genetica." "Christine Van Broeckhoven" "VIB CMN - Neurodegeneratieve Hersenziekten" "Het VIB Departement voor Moleculaire Genetica (DMG) beschikt over expertise in de analyse van complexe neurologische en neuropsychiatrische ziekten. Al deze ziekten zijn multifactorieel wat betekent dat hun expressie afhankelijk is van de samenwerking tussen genetische en omgevingsfactoren. In sommige van deze ziekten is het overervingspatroon mendeliaans met gendefecten in één gen. In andere ziekten kan slechts een kleine fractie van patiënten verklaard worden door genetische factoren. In deze groep werden verschillende families geïdentificeerd met een mendeliaanse overerving (= monogenische component). In de meerderheid van de patiënten wordt de expressie van de ziekte gemoduleerd door complexe gen-gen en gen-omgeving interacties. Onze belangrijkste doelstellingen zijn de identificatie van nieuwe moleculaire mechanismen voor het ontstaan van deze ziekten en voor een efficiëntere behandeling van deze ziekten. Wij gebruiken verschillende genetische methoden om genen (causale genen) en risicofactoren (susceptibiliteitspolymorfismen) te identificeren gebaseerd op moleculair genetische en genetisch epidemiologische studies. De bijdrage van een ziektegen wordt geschat in populatie en hospitaal gebaseerde groepen van patiënten in relatie tot andere genen en omgevingsfactoren. De biologische relevantie van mutaties en polymorfismen wordt onderzocht in cellulaire systemen (bvb. stabiele cDNA transfectanten) en in muismodellen. Deze modellen laten ons toe om het effect van deze mutaties en polymorfismen op de normale functie van het genproduct te begrijpen. Bovendien kunnen de geobserveerde biologische fenomenen direct vergeleken worden met deze in patiënten. Tenslotte, kunnen deze modellen gebruikt worden om behandelingswijzen uit te testen. Vandaag zijn er 5 onderzoeksgroepen actief in het departement met elk een professor als groepsleider: Neurodegeneratieve Hersenziekten (Christine Van Broeckhoven PhD DSc), Neurogenetica (Peter De Jonghe MD PhD), Perifere Neuropathieën (Vincent Timmerman PhD), Moleculaire Neurogenomica (Albena Jordanova PhD) en Toegepaste Moleculaire Genomica (Jurgen Del-Favero PhD)." "Moleculaire genetica van Alzheimer dementie met aanvang op jonge leeftijd." "Christine Van Broeckhoven" "VIB CMN - Neurodegeneratieve Hersenziekten" "Alzheimer dementie (AD) met aanvang op jonge leeftijd is een dodelijke neurodegeneratieve dementie (met aanvang meestal tussen de 30 en 65jaar) die ernstige inbreuk maakt op het leven van de patiënt zowel als de naasten. Er wordt geschat dat ongeveer 3000 tot 11000 mensen in België AD met jonge aanvangsleeftijd hebben. De aandoening heeft een sterke genetische component, maar het grootste deel van de genetische etiologie is nog niet gekend, aangezien mutaties in de bekende dementie genen en het genetisch risico afkomstig van APOE ε4 niet meer dan 10-20% kunnen verklaren van het voorkomen van AD met jonge aanvangsleeftijd. Het doel van dit project is de genetische etiologie verder te ontrafelen, door gebruik te maken van een goed gedocumenteerde studiepopulatie in combinatie met geavanceerde moleculair genetische technieken, om zo tot een beter begrip te komen van de pathogenese van AD. We zullen familiegebaseerde studies uitvoeren om nieuwe mutaties en zeldzame risicovarianten te identificeren, en we zullen populatiegebaseerde whole-genome studies uitvoeren om mogelijke recessieve oorzaken van AD te vinden, evenals frequente risicofactoren, zeldzame risicofactoren en genetische factoren die het verloop of de symptomen van de ziekte kunnen modificeren. Interessante genetische varianten zullen nader onderzocht worden door middel van genotype - fenotype correlatie studies, functionele karakterisatie en translatie naar biomarkers." "Moleculaire genetica van mantle cell lymphoma." "Iwona Krajewska" "Laboratorium voor Genetica van Kwaadaardige Aandoeningen, Translationeel Cel- en Weefselonderzoek, Departement Menselijke Erfelijkheid" "Mantelcellymfoom (MCL) is een goed gedefinieerde B-cel maligniteit met een slechte prognose en een korte overleving. MCL wordt gekenmerkt door de t(11;14)(q13;q32), die leidt tot overexpressie van cycline D1, een belangrijke regulator van de G1 fase van de celcyclus. Deze tumor toont een sterke genomische instabiliteit, zoals weerspiegeld door de complexe karyotypes en talrijke niet-recurrente secundaire afwijkingen die vermoedelijk een belangrijke rol spelen zowel bij het ontstaan als het voortschrijden van de ziekte. Genomische afwijkingen in MCL zijn nog niet volledig gekarakteriseerd en de targets van de vele secundaire veranderingen die kunnen bijdragen tot de ontwikkeling en progressie van MCL, in interactie met t(11;14) zijn nog niet geïdentificeerd. Het voorgestelde project heeft tot doel een uitgebreide analyse uit te voeren van een grote reeks van MCL, met behulp van de meest recente cytogenetische modaliteiten en hoge resolutie genomische scanplatformen. We verzamelden 300 cytogenetisch gedocumenteerde gevallen van MCL, waaronder 80 gevallen met 1 tot 6 follow-up biopten. Het genoom van deze lymfomen zal worden in kaart gebracht met behulp van de nieuwe generatie genomische arrays, die submicroscopische genomische afwijkingen kunnen detecteren met de hoogst beschikbare resolutie van 300-1000 bp. Door het bestuderen van de oorspronkelijke alsook follow-up MCL biopten op een genoom-brede manier, gaan we op zoek naar nieuwe recurrente genomische afwijkingen en patronen, die potentieel van belang zijn voor de ontwikkeling van de ziekte, de ziekteclassificatie, prognose, evolutie en de therapiegevoeligheid." "Nest generation sequenering: een nieuw opkomende strategie in de moleculaire genetica van ergelijke borstkanker" "In een grote groep van families met erfelijke borstkanker wordt geen germinale BRCA1&2 mutatie aangetroffen. Dit bilateraal onderzoeksproject heeft tot doel om inzicht te verwerven in de rol van ATM, BRIP1, CHEK2 en PALB2 mutaties in Vlaamse en Quebecoise borstkankerfamilies, gebruik makende van de next generation sequencing technologie (NGS). De groep zal instaan voor de ontwikkeling van een efficiënt genotyperings platform gebruik makende van NGS. Een multimodale benadering voor de functionele analyses van de geïdentificeerde varianten zal ontwikkeld worden door de onderzoekgroep van Québec." "Moleculaire genetica en biologie van charcot-Marie-Tooth Neuropathieën." "Vincent Timmerman" "Perifere Neuropathieën" "In dit onderzoeksproject beogen we de verdere identificatie van loci en genen voor erfelijke perifere zenuwaandoeningen door middel van geavanceerde moleculair genetische technieken. Daarnaast zullen we mutaties opsporen in nieuwe en gekende genen in families en geïsoleerde personen met verschillende vormen van de neuropathie van Charcot-Marie-Tooth (CMT). We voeren een gedetailleerde neurologische studie uit van onze CMT patiënten met gekende en nieuw geïdentificeerde mutaties. Deze analyses zijn belangrijk om na te gaan of mutaties geassocieerd zijn met een specifiek ziektebeeld (fenotype) of betrokken zijn in een breder ziektespectrum. De identificatie van mutaties is essentieel voor functionele studies en het begrijpen van hun effect op proteïne niveau en dus het functioneren van onze perifere zenuwen. Uiteindelijk moet dit onderzoek resulteren in de ontwikkeling van diagnostische richtlijnen en de identificatie van mogelijke doelwitten voor de behandeling van CMT en andere erfelijke perifere zenuwaandoeningen." "Moleculair genetisch onderzoek naar de complexe genetica van frontaalkwabdementie." "Christine Van Broeckhoven" "VIB CMN - Neurodegeneratieve Hersenziekten" "Frontaalkwabdementie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) is een vorm van dementie waarbij progressieve karakterveranderingen en/of taalproblemen op de voorgrond staan. Bij tot 50% van de FTLD patiënten wordt een familiale voorgeschiedenis vermeld wat duidt op een belangrijke rol van genetische factoren in de ontwikkeling van de ziekte. Causale mutaties worden teruggevonden in de PGRN, MAPT, VCP en CHMP2B genen, welke nu 10 tot 20% van de FTLD patiënten verklaren. Binnen dit project beoog ik om nieuwe genetische oorzaken te identificeren die bijdragen aan het risico op het ontwikkelen van FTLD. Hiertoe zullen genoomwijde associatiestudies worden uitgevoerd, welke toelaten het volledige genoom in hoge densiteit en op een onbevooroordeelde wijze te evalueren op associatie tussen genetische varianten en de ziekte. Wanneer uitgebreide families met mendeliaanse overerving van de ziekte worden verzameld, zullen ook genetische koppelinganalyses worden uitgevoerd voor het identificeren van nieuwe causale genen voor FTLD. Bij de identificatie van nieuwe genetische oorzaken zal er worden onderzocht of ze gecorreleerd zijn aan klinische subtypes, specifieke afwijkingen bij neurologische beeldvorming, eiwitprofielen in plasma of serum en bevindingen bij neuropathologisch onderzoek. Om dit mogelijk te maken zal ik investeren in het uitbouwen van een uitgebreide onderzoekspopulatie van FTLD patiënten die klinisch, pathologisch en genetisch in detail werden gekarakteriseerd en van wie verschillende bronnen van biologisch materiaal werd verzameld - DNA, cellijnen, serum, plasma en hersenen." "Moleculair genetisch onderzoek naar de complexe genetica van frontaalkwabdementie." "Christine Van Broeckhoven" "VIB CMN - Neurodegeneratieve Hersenziekten" "Frontaalkwabdementie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) is een vorm van dementie waarbij progressieve karakterveranderingen en/of taalproblemen op de voorgrond staan. Bij tot 50% van de FTLD patiënten wordt een familiale voorgeschiedenis vermeld wat duidt op een belangrijke rol van genetische factoren in de ontwikkeling van de ziekte. Causale mutaties worden teruggevonden in de PGRN, MAPT, VCP en CHMP2B genen, welke nu 10 tot 20% van de FTLD patiënten verklaren. Binnen dit project beoog ik om nieuwe genetische oorzaken te identificeren die bijdragen aan het risico op het ontwikkelen van FTLD. Hiertoe zullen genoomwijde associatiestudies worden uitgevoerd, welke toelaten het volledige genoom in hoge densiteit en op een onbevooroordeelde wijze te evalueren op associatie tussen genetische varianten en de ziekte. Wanneer uitgebreide families met mendeliaanse overerving van de ziekte worden verzameld, zullen ook genetische koppelinganalyses worden uitgevoerd voor het identificeren van nieuwe causale genen voor FTLD. Bij de identificatie van nieuwe genetische oorzaken zal er worden onderzocht of ze gecorreleerd zijn aan klinische subtypes, specifieke afwijkingen bij neurologische beeldvorming, eiwitprofielen in plasma of serum en bevindingen bij neuropathologisch onderzoek. Om dit mogelijk te maken zal ik investeren in het uitbouwen van een uitgebreide onderzoekspopulatie van FTLD patiënten die klinisch, pathologisch en genetisch in detail werden gekarakteriseerd en van wie verschillende bronnen van biologisch materiaal werd verzameld - DNA, cellijnen, serum, plasma en hersenen."