Titel Promotor Affiliaties "Korte inhoud" "Methodologische aspecten bij de in vivo beeldvorming van het mutant huntingtin eiwit in een muismodel voor de ziekte van Huntington." "Steven Deleye" "Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "De ziekte van Huntington (HD) is een autosomale dominante aandoening die gekarakteriseerd wordt door een progressieve neurodegeneratie van het striatum in een eerste stadium en verschillende andere hersenregio's in een later stadium. De verantwoordelijke mutatie voor deze aandoening is een abnormale herhaling van de trinucleotide CAG die leidt tot de productie van een huntingtin eiwit met een verlengde polyglutamine sequentie (mHTT). Om de progressie van deze ziekte te karakteriseren en potentiële behandelingen te beoordelen, is het interessant om het mHTT eiwit longitudinaal op te volgen in een HD muismodel. Huidige state-of-the-art moleculaire technieken zoals positron emission tomography (PET) zijn niet-invasieve methoden die toelaten om biologische processen longitudinaal te visualiseren en te kwantificeren. Om het mHTT eiwit the visualiseren is de radiotracer [11C] CHDI-180 ontwikkeld voor mHTT PET beeldvorming. In dit project zullen we de kwantificatiemethoden voor [11C] CHDI-180 PET beeldvorming optimaliseren en valideren. Verschillende methodologische aspecten zullen worden benaderd, geoptimaliseerd en gevalideerd door middel van magnetische resonantie (MR) beeldvorming, autoradiografie en immunohistochemie." "Longitudinale meting van synaptische densiteit om progressie van ziekte van Parkinson en ziekte van Huntington te kwantificeren" "Wim Vandenberghe" "Laboratorium voor Parkinson Onderzoek, Nucleaire Geneeskunde & Moleculaire Beeldvorming" "Er is meer en meer evidentie uit celcultuur of diermodelonderzoek en postmortem studies bij mensen die suggereert dat pathologie van de synapsen een belangrijk vroegtijdig pathofysiologisch mechanisme is bij ziekte van Parkinson en Huntington. PET beeldvorming met 11C‑UCB‑J, een radiotracer voor het presynaptisch eiwit SV2A, die kan beschouwd worden als een in vivo merker voor synaptische densiteit in het menselijk brein. Deze thesis rapporteert twee multimodale beeldvormingsstudies in mensen met vroegtijdige ziekte van Parkinson en Huntington respectievelijk, beide met een leeftijd- en geslacht overeenkomende gezonde controlegroep. Het doel van deze studies was om na te gaan of er bij patiënten van ziekte van Parkinson en in dragers van een Huntington mutatie in een vroeg stadium respectievelijk in vivo regionale synaptische veranderingen zijn in het menselijk brein, en eventuele correlaties met klinische parameters hiervan, alsook de geschiktheid van 11C‑UCB‑J PET te evalueren als diagnostische en/or prognostische biomerker in deze groepen.Voor de longitudinale ziekte van Parkinson studie werden 30 patiënten met Parkinson en 20 gezonde controles geïncludeerd bij de start van de studie (baseline), en 27 Parkinson patiënten en 18 controles vervolledigden ook de opvolgingsvisites na ongeveer 2 jaar (follow-up). Op baseline en follow‑up werd 11C‑UCB‑J PET gecombineerd met 18F-FE-PE2I PET, een merker voor kwantificatie van dopaminerge presynaptische terminals, en MRI. Bovendien werd bij alle deelnemers een uitgebreid onderzoek van klinische motor en non-motor symptomen of tekenen afgenomen. Corticale en subcorticale volumes of interest (VOIs) werden afgelijnd op basis van individuele 3D MRI beelden. VOI- en voxel gebaseerde analyses werden uitgevoerd. Alle PET beeldvormingsdata werden geanalyseerd zonder en met correctie voor partieel volume effecten, en statische analyses werden gecorrigeerd voor multipele vergelijkingen. Op baseline toonde klinische karakterisatie aan dat patiënten met ziekte van Parkinson meer motorische aantasting vertoonden, en meer cognitieve problemen, angst, slaapstoornissen en autonome symptomen hadden in vergelijking met de controles. Over de opvolg periode van 2 jaar was er enkel een significante achteruitgang van de motorische aantasting in de Parkinson groep. Met 11C‑UCB‑J PET werd cross-sectioneel enkel in de substantia nigra een significant verlies van SV2A gevonden in de Parkinson groep. Over 2 jaar kon geen significant regionaal SV2A verlies bij de patiënten met ziekte van Parkinson worden aangetoond. 18F‑FE‑PE2I PET daarentegen bevestigde een ernstige daling van striatale en nigrale dopamine transporter (DAT) binding in vroegtijdige ziekte van Parkinson vergeleken met controles, die het meest uitgesproken was in het putamen. Na 2 jaar was er een verdere significante jaarlijkse daling in het striatum bij ziekte van Parkinson, die opnieuw significant groter was dan in de controlegroep. Er waren geen correlaties tussen regionaal verlies van 11C‑UCB‑J or 18F-FE-PE2I binding en klinische scores bij baseline of longitudinaal.Het cross-sectionele Huntington studie cohort bestond uit 18 Huntington mutatiedragers in een vroeg stadium (7 premanifest, 11 manifest [7 Shoulson & Fahn stadium 1 and 4 stadium 2]) en 15 gezonde controles. De longitudinale studie is nog lopende. SV2A PET werd gecombineerd met 18F‑FDG PET, gegeven de vermoedelijke link tussen synaptische activiteit en het glucose metabolisme in de hersenen, en MRI. Motor en non-motor functies werden ook onderzocht bij alle studiedeelnemers. Gelijkaardig aan de studie bij ziekte van Parkinson werden corticale en subcorticale volumes of interest (VOIs) werden afgelijnd op basis van individuele 3D MRI beelden. VOI- en voxel gebaseerde analyses werden uitgevoerd. Alle PET beeldvormingsdata werden geanalyseerd zonder en met correctie voor partieel volume effecten, en statische analyses werden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en multipele vergelijkingen. In vergelijking met controles hadden de deelnemers met ziekte van Huntington significant hogere motor scores, alsook meer cognitieve achteruitgang. 18F‑FDG PET toonde regional hypometabolism dat beperkt was tot het striatum in de Huntington groep, terwijl 11C‑UCB‑J PET een wijdverspreid verlies van presynaptische terminals kon aantonen, in striatum, cerebrale cortex en cerebellum. Een subgroep analyse gaf aan dat verlies van SV2A in de premanifeste ziekte van Huntington beperkt was tot het striatum, maar in de manifeste fase veel wijdverspreider was met ook betrokkenheid van de cerebrale cortex. In de Huntington groep correleerde het SV2A verlies in het putamen bovendien ook met motorische tekenen.Samengevat biedt deze thesis nieuwe inzichten over in vivo synaptische veranderingen in mensen met vroegtijdige ziekte van Parkinson en Huntington. In de vroege fase van ziekte van Parkinson blijkt 18F‑FE‑PE2I PET een robuste biomerker te zijn voor cross-sectioneel en longitudinaal verlies van nigrostriatale dopaminerge terminals in vivo, maar kan niet gebruikt worden als kwantitatief surrogaat eindpunt voor klinische aantasting of progressie. 11C‑UCB‑J PET toonde cross-sectioneel SV2A verlies in de substantia nigra in de ziekte van Parkinson group, maar er werden geen longitudinale veranderingen noch correlaties met klinische symptomen gevonden. Dus, 11C‑UCB‑J binding lijkt niet geschikt als diagnostische of prognostische biomerker bij vroege ziekte van Parkinson. Bij vroegtijdige ziekte van Huntington breidt verlies van SV2A uit van het striatum in premanifest Huntington tot een wijdverspreid corticaal en subcorticaal verlies in de manifeste fase van de ziekte, terwijl het glucose hypometabolisme beperkt blijft tot het striatum in zowel de premanifest als manifeste groep. Verder waren motor symptomen negatief gecorreleerd met 11C‑UCB‑J binding in het putamen. Zodus zou SV2A PET een veelbelovende diagnostische of monitoring beeldvormingsbiomerker kunnen zijn in mensen met vroegtijdige ziekte van Huntington. Een longitudinale 2-jaar follow-up studie is momenteel lopende." "Genetica in het alledaagse leven. Een kwalitatieve studie van individuen met een risico op erfelijke borst- en eierstokkanker (BRCA) en de ziekte van Huntington (HD) over angsten voor genetische discriminatie" "Ine Van Hoyweghen" "Centrum voor Sociologisch Onderzoek (OE)" "De laatste decennia rijzen, in het verlengde van toenemende inzichten in genetische aandoeningen, vragen en bezorgdheden omtrent de ethische en sociale implicaties (ELSI) van genetica. Zo zou beter inzicht in genetica leiden tot nieuwe vormen van stigmatisering en discriminatie, ook wel genetische discriminatie genoemd. Een voorbeeld hiervan is dat een persoon met een verhoogd risico op een bepaalde ziekte geen levensverzekering kan afsluiten. Om bezorgdheden over genetische discriminatie te verminderen, implementeerde heel wat Westerse landen in de jaren ‘90 al regelgeving. Het doel was om het gebruik van genetische informatie te reguleren voornamelijk in de arbeidscontext en op het gebied van verzekeringen. België introduceerde, als één van de eerste landen, regelgeving die het gebruik van genetische informatie in verzekeringen verbiedt (1992). In België bestaat ook een algemene Antidiscriminatiewet (2007), die onder andere discriminatie op grond van genetische informatie verbiedt.            Ondanks het bestaan van de regelgeving, toont mijn literatuuronderzoek aan dat mensen nog steeds bang zijn voor genetische discriminatie. De redenen voor bezorgdheden over genetische discriminatie zijn nog onduidelijk. Bovendien is het ook onduidelijk hoe individuen omgaan met deze bezorgdheden. Om hier beter mee om te kunnen gaan, is het cruciaal om onze kennis daarover te vergroten.Het doel van dit PhD-onderzoek is daarom drieledig. In een eerste fase bestudeer ik of mensen bezorgd zijn om genetische discriminatie. Als dat het geval is, onderzoek ik waarom die vrees blijft bestaan ondanks het bestaan van anti-genetische discriminatiewetgeving. Ten derde tracht ik inzicht te verwerven in hoe mensen omgaan met deze bezorgdheden. Deze doctoraatsthesis toont de resultaten van een analyse van semi-gestructureerde interviews. De interviews zijn afgenomen bij Belgische personen die een verhoogd risico hebben op borst- en ovariumkanker (BRCA) of de ziekte van Huntington. Deze twee genetische ziektes werden geselecteerd omwille van hun variatie op verschillende vlakken: (1) de kans op ziekte als gevolg van een mutatie in het welbepaalde gen; (2) de ernst van de symptomen wanneer men de ziekte krijgt; (3) de mogelijkheid om preventief het risico op ziekte te verkleinen; (4) de mogelijkheid tot behandeling indien men ziek wordt en (5) het maatschappelijk bewustzijn rond de ziekte.Dit PhD onderzoek toont aan dat, ondanks de Belgische regelgeving, deelnemers nog steeds vrezen slachtoffer te worden van genetische discriminatie. Deelnemers van dit onderzoek zijn bezorgd om genetische discriminatie door verzekeringsmaatschappijen, door werkgevers, en in sociale relaties. Sommigen vrezen bijvoorbeeld dat een potentiële levenspartner niet voor hen zou kiezen omdat ze een verhoogd risico hebben om ernstig ziek te worden. Bovendien beperken de bezorgdheden zich niet tot directe discriminatie. De interviews tonen aan dat deelnemers ook bezorgd zijn om subtiele en indirecte discriminatie, zoals anders bekeken worden of minder carrièrekansen krijgen dan personen zonder genetisch risico.Uit interviews met BRCA-deelnemers blijkt dat ze voornamelijk worstelen met dilemma’s en beperkingen verbonden aan het genetisch verantwoordelijk handelen. Dragers van een BRCA-mutatie moeten enerzijds keuzes maken over hun eigen gezondheid, anderzijds moeten ze beslissen of ze familieleden, die mogelijks ook een risico hebben, daarover informeren. Ht vinden van een goed evenwicht tussen de verschillende verantwoordelijkheden en dilemma’s vormt een grote uitdaging.De angsten voor genetische discriminatie van deelnemers met een risico op de ziekte van Huntington zijn over het algemeen groter dan die van de BRCA-deelnemers. De interviews tonen aan dat hun bezorgdheden voor genetische discriminatie ontstaan uit de ervaringen die ze hebben als lid van een familie waarin deze ziekte aanwezig is. Zij waren van jongs af aan getuige van discriminatie en stigmatisering van hun zieke familieleden. Hierdoor zijn ze bezorgd dat zij hiervan ook zelf het slachtoffer kunnen worden. Deelnemers beschreven daarnaast hoe zij omgaan met die bezorgdheden en angsten. Er werden twee manieren waarop ze hun leven trachten te normaliseren geïdentificeerd. Daar waar sommigen vasthouden aan dezelfde geheimhouding die ze bij familieleden zagen, kiezen anderen er expliciet voor om open te zijn over hun genetisch risico. De keuze voor transparantie blijkt echter moeilijker dan gedacht omwille van de blijvende stereotypes en stigmatisering rond genetische ziektes.Dit PhD onderzoek biedt inzicht in wat wij noemen “de menselijkheid van genetica”. Die menselijkheid van genetica wijst op het feit dat we aandacht moeten hebben voor de impact die genetische risico’s hebben op het alledaagse leven van individuen en families. Uit dit doctoraatsonderzoek blijkt dat deelnemers worstelen met de moeilijke keuzes rond genetica, bijvoorbeeld het informeren van familieleden of het feit dat hun kinderen mogelijk dezelfde worstelingen en bezorgdheden moeten doorstaan. Daarnaast moeten ze een evenwicht vinden tussen hun angst voor genetische discriminatie en hun verlangen om open te zijn over hun genetisch risico.De inzichten uit dit doctoraatsonderzoek vragen om de genomen acties, zoals anti-genetische discriminatie wetgeving, te herdenken. Normalisering van genetica in onze samenleving vraagt enerzijds groter algemeen bewustzijn rond genetica en genetische ziektes, anderzijds een groeiend besef dat genetische risicofactoren een grote impact hebben op het leven van individuen en families. Een professionele begeleiding van individuen en families in de omgang met de sociale dimensies van hun genetisch risico is daarin belangrijk. Omdat bezorgdheden, vragen en dilemma’s rond genetica als een rode draad door het leven van deelnemers loopt, is het van belang dat ondersteuning niet beperkt is tot hulp voor en net na een genetische test. Deze begeleiding moet levenslang beschikbaar zijn. De interviews tonen aan dat patiëntenverenigingen een belangrijke rol spelen in het leven van de deelnemers. Patiëntenverenigingen bieden voor velen een veilige omgeving waar bezorgdheden vrijuit besproken kunnen worden met lotgenoten. Aangezien dit onderzoek heeft uitgewezen dat mensen nog steeds bezorgd zijn om genetische discriminatie is het tot slot ook belangrijk om blijvend diepte-onderzoek te doen naar de sociale aspecten van het leven met een genetische ziekte.Op basis van de resultaten van dit onderzoek roep ik op voor duurzame zorg en aandacht voor de personen die leven met een genetisch risico. Er moet erkenning zijn voor én ondersteuning geboden worden bij de inspanningen die deze mensen leveren om genetische kennis een plaats te geven in hun dagelijkse leven." "De rol van een gewijzigde neuronale plasticiteit in het verlies van geurvermogen onderzocht in het transgeen ratmodel voor de ziekte van huntington gebruik makend van in vivo MRI." "Nadja Van Camp" "Bio-imaging lab" "Gebruik makend van in vivo MRI zal de rol van neurogenese in het verlies van reukvermogen bestudeerd worden in een transgeen ratmodel van de ziekte van Huntington. Hiervoor zullen 1) in situ labeling van neuronale stamcellen en 2) Manganese Enhanced MRI gebruikt worden, twee revolutionaire in vivo MRI methodes." "Het ontrafelen van de functionele integriteit van de directe en indirecte circuits van het dopaminerge systeem bij de ziekte van Huntington" "Daniele Bertoglio" "Bio-imaging lab" "De ziekte van Huntington (HD) is een zeldzame, autosomaal-dominant erfelijke neurodegeneratieve aandoening die wordt veroorzaakt door een geëxpandeerde polyglutaminesequentie in het huntingtine-gen (HTT) dat codeert voor mutant huntingtine (mHTT). De neuropathologie van HD wordt gekenmerkt door neurodegeneratie van de basale ganglia, wat leidt tot progressieve motorische, psychiatrische en cognitieve stoornissen en uiteindelijk tot de dood. Hoewel de pathogene mechanismen waardoor mHTT selectieve disfunctie veroorzaakt van de medium-spiny neuronen (MSN) in de basale ganglia nog niet volledig gekend zijn, bestaat er reeds uitgebreid (pre)klinisch bewijs over het progressieve verlies van zowel D1-receptoren (D1R) als D2-receptoren (D2R), respectievelijk betrokken bij het directe en indirecte dopaminerge circuit. Hoewel MSN-degeneratie ongeveer in gelijke verhoudingen optreedt voor D1R en D2R, wordt in een eerste stadium het indirecte dopaminerge circuit aangetast, wat resulteert in het optreden van de onwillekeurige bewegingen (hyperkinesie) die kenmerkend zijn voor HD. Tot op heden is er een aanzienlijke kenniskloof in het begrijpen van de relatie tussen de concentratie van dopaminerge receptoren en de functionele projecties van zowel het directe als het indirecte dopaminerge circuit. Dit project omvat een multimodale studie bestaande uit geavanceerde niet-invasieve functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI), elektrofysiologie, gedrag en post-mortem technieken in muismodellen voor HD, met specifieke modulatie van het directe of indirecte dopaminerge circuit. Hierdoor zal dit project een belangrijke bijdrage leveren in ons begrip van de functionele integriteit van beide dopaminerge circuits van de basale ganglia in HD." "Beoordeling van synaptische dichtheid en mHTT-aggregaten in post mortem hersenweefsel van patiënten met de ziekte van Huntington." "Daniele Bertoglio" "Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)" "De ziekte van Huntington (ZvH) is een progressieve autosomaal dominante neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door de aanmaak van mutant huntingtine (mHTT). Patiënten met de ZvH vertonen progressieve motorische en cognitieve achteruitgang en ontwikkelen psychiatrische symptomen. Pathologische kenmerken van de ZvH omvatten wijdverspreide progressieve accumulatie van mHTT, selectieve neurodegeneratie en atrofie in het prosencephalon. Het synaptische vesikelglycoproteïne 2A (SV2A) is een vesikelmembraaneiwit dat alomtegenwoordig tot expressie wordt gebracht in synapsen van de hersenen en is dus betrokken bij de afgifte van neurotransmitters. SV2A kan worden gebruikt als een proxy om synaptische dichtheid in vivo te meten met behulp van het radioligand [11C]UCB-J en positronemissietomografie (PET). Op basis van onze in vivo [11C]UCB-J PET-beeldvorming en in vitro [3H]UCB-J autoradiografie-bevindingen in een muismodel van ZvH, die een afname van SV2A aantonen bij de ZvH muizen, stellen we de hypothese dat ook bij patiënten met ZvH de hoeveelheid SV2A verlaagd zal zijn. Dit als een direct en indirect effect van de accumulatie van mHTT en de daaruit voortvloeiende neurodegeneratie. Het doel van dit project is dus om de klinische relevantie van SV2A als kandidaat-biomarker bij patiënten met de ZvH aan te tonen met behulp van in vitro autoradiografie en immunohistochemie in post mortem weefsel van patiënten met de ZvH en gezonde proefpersonen. De kennis die uit dit project voortkomt, zal niet alleen bijdragen tot het ondersteunen van onze preklinische resultaten, maar het zal ook een belangrijke bijdrage leveren aan het verder ontwikkelen van SV2A als een kandidaat-biomarker voor in vivo longitudinale PET-beeldvorming van ziekte progressie in patiënten met de ZvH." "In vivo studie van de functionele rol van het endocannabinoid systeem bij patienten met de ziekte van Huntington, Parkinson en Alzheimer." "Koen Van Laere" "Nucleaire Geneeskunde & Moleculaire Beeldvorming" "Preklinische PET beeldvorming van allelselectieve mHTT-verlaging als kandidaatbehandeling voor de ziekte van Huntington." "Steven Staelens" "Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA)" "De ziekte van Huntington (ZvH) is een progressieve autosomaal dominante neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door een mutatie in het huntingtine-gen (HTT), dat codeert voor mutant huntingtine (mHTT). Omdat het verlagen van het niveau van toxische mHTT mogelijks het ziekteprogressie kan stoppen, is een kandidaatbehandeling voor de ZvH het gebruik van zinkvingereiwit transcriptierepressoren (ZFP-TR). Deze behandeling zal selectief de expressie van het gemuteerde HTT-gen onderdrukken. Een enorme beperking bij de evaluatie van nieuwe therapieën was echter het ontbreken van objectieve niet-invasieve merkers om hun werkzaamheid te beoordelen. Daarom hebben we onlangs het eerste radioligand geïmplementeerd en gevalideerd om in vivo mHTTniveaus in beeld te brengen met positronemissietomografie (PET). Het doel van dit project is nu om de ZFP-TR gebasseerde behandeling en de timing ervan te beoordelen met behulp van verschillende beeldvormings biomerkers. Dit werk zal zo het allereerste in vivo bewijs van werkzaamheid van een mHTTverlagende ZvH-therapie leveren aan de hand van fenotypisch herstel van verschillende moleculaire mechanismen in knock-in muismodellen van de ZvH. De multimodale benadering, met in vivo PET-beeldvorming, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en post-mortemtechnieken, zal een platform vormen om de effectiviteit van de ZFP-TR therapeutische interventie te beoordelen en zo een belangrijke bijdrage leveren voor uiteindelijke klinische vertaling." "Longitudinale moleculaire beeldvorming van synaptische integriteit bij de ziekte van Huntington." "Steven Staelens" "Bio-imaging lab, Moleculaire Beeldvorming en Radiologie (MIRA), Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO)" "De ziekte van Huntington (HD) is een dominant erfelijke aandoening gekenmerkt door progressieve neurodegeneratie van het striatum, dat ook andere gebieden treft zoals de hersenschors. Patiënten vertonen progressief motorische, cognitieve en psychiatrische stoornissen. De symptomen beginnen gewoonlijk op middelbare leeftijd. De mutatie die verantwoordelijk is voor deze fatale ziekte is een abnormaal aantal en onstabiele CAG herhalingen in de coderende regio van het huntingtine-gen. De pathogene mechanismen waarbij het mutant huntingtine-eiwit neuronale disfunctie en celdood veroorzaakt, zijn nog niet volledig begrepen (Menalled, 2005). Er werd aangetoond dat één van de pathofysiologische kenmerken onderliggend aan het mechanisme van HD-gerelateerde onderdrukking van inhibitie de tonische activiteit van de metabotrope glutamaat receptor type 5 (mGluR5) is (Dvorzhak, Semtner, Faber, & Grantyn, 2013). Inhibitie van glutamaterge neurotransmissie via specifieke interactie met mGluRs kan interessant zijn voor zowel inhibitie van de ziekteprogressie als voor vroege symptomatische behandeling (Scheifer et al., 2004). Om de rol van glutamaterge pathways verder te onderzoeken door middel van PET-beeldvorming bij kleine proefdieren, heeft deze studie als doel verschillende Pet imaging agents te gebruiken als tracers in een knock-in muismodel van de ziekte van Huntington." "Simultane in vivo meting van de cerebrale cannabinoïd type 1 receptor en endocannabinoïd niveaus bij een transgeen ratmodel voor de ziekte van Huntington." "Koen Van Laere" "Nucleaire Geneeskunde & Moleculaire Beeldvorming" "De ziekte van Huntington (HD) is een progressieve neurodegeneratieve bewegingstoornis zonder curatieve therapie. Het endocannabinoïd systeem is verstoord bij HD zoals recent door ons en anderen werd aangetoond. Ex vivo studies wijzen op een rol van de cannabinoïd type 1 receptor (CB1-R) in de pathogenese en symptomatologie. Wij bestudeerden de cerebrale CB1-R beschikbaarheid voor het eerst in vivo bij symptomatische HD patiënten en in een acuut lesioneel diermodel via PET. Zowel bij mens als bij dier werd een striatale daling in CB1-R binding waargenomen, die echter humaan zich uniform uitstrekt over de ganse hersenen en onafhankelijk is van leeftijd en ernst van de aandoening. Deze uniforme daling in CB1-R binding wordt vermoedelijk veroorzaakt door een selectieve verstoring van de CB1-R expressie via mutant huntingtine (htt). Het is aangetoond dat nucleaire accumulatie van mutant htt interfereert op een lengte-afhankelijk wijze met de transcriptiefactor SP1 (Dunah et al., 2002) en dat het CB1-R gen één van de genen is waarvan transciptiefalen voorkomt bij de ziekte van HD (McCaw et al., 2004). Longitudinale evaluatie van de CB1-R beschikbaarheid vanaf de presymptomatische fase in nodig om te bevestigen dat de daling in CB1-R binding bij patiënten met HD inderdaad om het even welke symptomatologie voorafgaat en aanwezig is vroeg in het ziekteproces. Dit project beoogt dan ook een longitudinale simultane in vivo meting uit te voeren van zowel (1) de CB1-R als (2) de cerebrale endocannabinoïden in het striatum bij het eerste transgene ratmodel voor de ziekte van huntington met als doel identificatie van potentiële aangrijpingspunten voor medicamenteuze behandeling. Een gecombineerde in vivo meting van endogene cannabinoïd niveaus en receptor beschikbaarheid is essentieel om ziekte-gerelateerde veranderingen in receptor status correct te interpreteren met het oog op therapeutische interventies."