AI-gebasseerde computationele ontwikkeling van antivirulente proteïnes als duurzaam antibacterieel middel.

Antibiotica behoren tot de meest essentiële medicijnen in de kliniek maar ook in de veeteeltindustrie worden antibiotica voor ziektepreventie en groeibevordering veelvuldig gebruikt. De bezorgdheid over de verdere opkomst van antibiotica-resistente bacteriën vormen dan ook een groot medisch, veterinair en economisch probleem. Als reactie op dit dringende probleem stellen we een interdisciplinair project voor met als doel duurzame biologische alternatieven voor antibiotica te ontwikkelen. Onze aanpak bouwt voort op het recent ontwikkelde Symbody-platform (Voet lab), dat ultrastabiele eiwitten ontwikkelt die geen immuunrespons veroorzaken en duurzaam kunnen worden geproduceerd. Ze kunnen zowel oraal worden toegediend, zonder degradatie in het maagdarm kanaal, als intraveneus. In plaats van te vertrouwen op klassieke display-methoden om Symbody's te optimaliseren, zullen we in dit project de methode combineren met artificiële intelligentie / machine learning om het platform te verbeteren. Dit zal resulteren in een AI-gebaseerde methode die sneller het gewenste eiwit voor een gegeven doelwit kan ontwerpen. Tijdens de AI-ontwerp- en evaluatie van de geproduceerde proteïnes zullen we ook rekening houden met de optimalisatie van het opschalen van de productie via bacteriële fermentatie. De Symbody-antibacteriele proteïnes (SYMBAs) zullen worden ontworpen om evolutionair robuust te zijn door een dubbele veiligheidsaanpak te volgen. Aan de ene kant zullen de SYMBAs iteratief worden ontworpen door AI om op zo'n manier met het doelwit te interageren dat het moeilijker wordt voor resistente mutanten om te ontstaan. Aan de andere kant richten we ons op een virulentiefactor als doelwit om de selectiedruk op resistente mutanten te verminderen als ze toch zouden ontstaan, en zo hun verspreiding en verrijking binnen de pathogenenpopulatie te vermijden. In tegenstelling tot traditionele antibiotica die essentiële enzymen als doelwit hebben, zouden anti-virulentiemiddelen die specifieke typen virulentiefactoren aanvallen (zoals openbare virulentiefactoren of toevallige virulentiefactoren) naar verwachting minder vatbaar zijn voor selectie van resistentie. In dit project zullen we SYMBAs ontwerpen die zich richten op de bacteriële virulentiefactor Sortase A van zowel menselijke ziekteverwekkers als die relevant zijn voor de veehouderij. SortA is een gevalideerd doelwit dat aanwezig is in de meeste Gram-positieve bacteriën. Gedurende verschillende iteratieve rondes zullen we geoptimaliseerde eiwitten creëren en valideren die de virulentie van meerdere bacteriestammen kunnen neutraliseren (MRSA, VRE, E. cecorum, S. suis) en de virulentiedoelwitten valideren als evolutionair robuust. Dit project zal daarom een platform bieden om SYMBAs verder te ontwikkelen die zich richten op andere virulentiefactoren voor verschillende pathogenen, evenals de expertise opbouwen in op AI gebaseerd eiwitontwerp voor verschillende synthetische biologieprojecten.

Trefwoorden:computational protein design, antivirulence, biopharmaceuticals

Disciplines:Medische moleculaire engineering van nucleïnezuren en eiwitten, Bacteriologie, Machine learning en besluitvorming, Fermentatie, Toegepaste immunologie