Hoe een disfunctioneel PLD3-gekoppeld lysosomaal katabolisme de hersencircuits en de pathologie van Alzheimer beïnvloedt

Fosfolipase D3 (PLD3) is een lysosomaal exonuclease dat mitochondriaal DNA afbreekt en een risico-eiwit is voor de ziekte van Alzheimer (AD). PLD3 disfunctie veroorzaakt een autofagisch/lysosomaal katabole flessenhals (Van Acker, Nat. Comm., 2023). Onze ongepubliceerde ‘spatial transcriptomics’ data tonen een specifieke PLD3-expressie in de hypothalamus en hippocampus en vanuit de literatuur is geweten dat PLD3 respectievelijk naar beneden en naar boven wordt gereguleerd in neuronen en geactiveerde microglia in AD-hersenen. Daarom zal ik in dit project de celtype-specifieke moleculaire mechanismen ontrafelen die de lysosomale functie van PLD3 koppelen aan neuronale connectiviteit en synaptische transmissie, en hoe dit verband kan houden met microglia-activatie. Met behulp van onze nieuwe PLD3xAPP knock-in muis- en menselijke iPSC-modellen zal ik onze sterke punten op het gebied van geavanceerde microscopie, xenotransplantatie en subcellulaire ruimtelijke transcriptomics benutten. Ik zal de ruimtelijke interactie bestuderen tussen een ontspoord lysosomaal nucleotidekatabolisme en AD-pathologie in zowel neuronen als microglia. Interessant is dat, gezien zowel een verstoorde endolysosomale homeostase als een verstoring van de circadiaanse cyclus vroeg in het verloop van de ziekte optreden, verondersteld kan worden dat de resultaten van mijn project een aantal van de heterogene of ogenschijnlijk niet-verbonden hersengebieden en cellen/cel functies met elkaar zullen verbinden.