Dentale stamcellen als krachtige vehikels in een nieuwe therapie voor plaveiselcelcarcinoom (WP2, WP3).

Orale plaveiselcelcarcinomen (OSCC) omvatten een diverse groep maligniteiten die hun oorsprong vinden in de mondholte en orofarynx en geassocieerd worden met tabaks- en alcoholgebruik. De huidige behandeling voor OSCC is nog steeds ontoereikend met ernstige complicaties zoals cytotoxische bijwerkingen, resectie van grote delen van de mondbodem en/of tong, een hoog risico op tumorrecidief en door radiotherapie geïnduceerde xerostomie. Dit onderstreept de dringende behoefte aan nieuwe therapieën waarbij de tumor volledig wordt verwijderd en het verlies van gezond weefsel beperkt blijft. Gerichte enzymprodrugtherapie (GDEPT) is een therapeutische aanpak in twee stappen waarbij een zelfmoordgen wordt overgebracht naar tumorcellen. Dit gen codeert voor een enzym dat een prodrug omzet in een cytotoxische metaboliet. In dit project wordt het herpes simplex virus-thymidine kinase (HSVTK)/ganciclovir (GCV) systeem gebruikt 5,6. Therapeutische effecten zijn gebaseerd op het bystander effect, waarvan er 3 typen zijn: (1) gap junctional intercellular communication (GJIC), (2) endocytose van apoptotische lichamen die vrijkomen uit stervende cellen, (3) distant bystander effect waarbij het immuunsysteem wordt geactiveerd. Het succes van de behandeling is sterk afhankelijk van de drie componenten, namelijk het enzym, het substraat/prodrug en het afgiftesysteem. Tot nu toe werden zelfmoordgenen voornamelijk toegediend via virale vectoren. Daarom wordt verdere klinische toepassing van het systeem belemmerd door veiligheidsproblemen en suboptimale toedieningssystemen die immuunreacties, niet-specifieke binding, hoge productiekosten en insertionele mutagenese veroorzaken. Deze studie richt zich op het gebruik van stamcellen uit de menselijke tandpulp (DPSC) als nieuwe dragers voor GDEPT. DPSC zijn een subtype van mesenchymale stamcellen (MSC) en onze groep heeft hun in vitro en in vivo eigenschappen uitgebreid onderzocht. DPSC zijn geïsoleerd uit de tandpulp van derde kiezen die om orthodontische redenen zijn verwijderd, wat een groot voordeel is ten opzichte van beenmerg-MSC. Bovendien hebben DPSC een hogere proliferatiesnelheid en huizen ze specifiek in verschillende tumortypen in vitro (eigen gegevens; niet getoond) zoals beschreven bij MSC. DPSC worden getransduceerd met een lentivirale vector die codeert voor HSV1-tk en firefly luciferase (Fluc) voor niet-invasieve celopsporing. We richten ons op de GJIC waarin stamcellen hun cytotoxische inhoud doorgeven aan omliggende cellen. De vorming van een kloof tussen de stamcellen en de naburige tumorcellen is cruciaal voor de doorgang van gefosforyleerd GCV naar de tumor. Dit leidt niet alleen tot een therapeutisch effect, maar elimineert ook DPSC die genetisch zijn aangepast met behulp van het lentivirale vectorsysteem, waardoor dit een veilig systeem is voor gebruik bij patiënten. Tot nu toe is de toediening van GCV empirisch en niet gebaseerd op real-time monitoring van de cellen. Om deze beperking te overwinnen, gebruiken we geavanceerde niet-invasieve beeldvormingsmethoden om de grootte van de tumor en de therapeutische cellen in de tijd te volgen door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) voor tumorbeeldvorming en bioluminescentiebeeldvorming (BLI) en positronemissietomografie (PET) voor het monitoren van HSV-TK+ DPSC-overleving en locatie/migratie.

Trefwoorden:NUCLEAIRE BEELDVORMING, BEELDVORMING (NMR), STAMCELLEN

Disciplines:Kankertherapie