Door eosinofielen geïnduceerde hermodellering van de luchtwegen als nieuwe toegangspoort en therapeutisch doelwit voor de verspreiding van Cryptococcus neoformans

Cryptococcosis is een ernstige schimmelziekte die wordt veroorzaakt door Cryptococcus neoformans (CN), met een hoog sterftecijfer van 40-60%. Na inhalatie infecteert CN voornamelijk het ademhalingsstelsel en verspreidt zich naar het centrale zenuwstelsel, wat levensbedreigende meningo-encefalitis veroorzaakt. Huidige behandelingen, zoals amfotericine B en fluconazol, zijn in 8% van de gevallen niet uitsluitend beschermend tegen doorbraakmeningitis en worden geassocieerd met een langdurige afname (> 1 jaar) van de kwaliteit van leven na behandeling in de vorm van hersenzenuwbeschadigingen, depressie in 67% tot 44% van de gevallen en neurocognitieve achteruitgang in 59% tot 41% van de gevallen. Dit onderstreept de noodzaak van een dieper begrip van de pathogenese van CN om therapeutische opties te verbeteren. In eerdere studies hebben we een muizenmodel van cryptococcosis ontwikkeld om interacties tussen gastheer en pathogeen te onderzoeken, door geavanceerde beeldvormingstechnieken en gemanipuleerde CN-stammen te gebruiken om de realtime progressie van CN-infectie te volgen. Onze bevindingen identificeerden eosinofielen als onverwachte en nieuwe sleutelspelers in de respiratoire immuunrespons op CN. Flowcytometrie onthulde een snelle accumulatie van CD11cint-eosinofielen in de peribronchiale longregio's. De luchtwegbeschadigende eigenschappen van eosinofielen leiden tot onze hypothese dat eosinofielen een toegangspoort kunnen vormen voor CN-verspreiding naar de hersenen. Bovendien werd eerder aangetoond dat overexpressie van de eosinofielstimulerende interleukine 5 (IL-5) resulteerde in een verlaagde overlevingskans in een muizenaerosolmodel van cryptokokkose. Om de mogelijke nadelige rol van eosinofielen bij cryptokokkose te verduidelijken, zullen we de IL-5-as manipuleren en single-cell RNA-sequencing en ruimtelijke transcriptomics gebruiken om eosinofiel-epitheelinteracties te onderzoeken. Ons doel is niet alleen om te begrijpen hoe eosinofielen bijdragen aan epitheliale schade en systemische CN-verspreiding, maar ook om nieuwe biomarkers voor cryptokokkoseprogressie te identificeren, waarmee we de huidige cryptokokkenantigeentest die verspreiding en de aanwezigheid van cryptokokkenmateriaal in de bloedbaan vereist, uitsluiten, wat mogelijk leidt tot profylactische behandelingen voor patiënten met een risico op cryptokokkenmeningo-encefalitis. Dit onderzoek zou het klinische gebruik en de herbestemming van bestaande IL-5-antagonisten, zoals benralizumab, door de FDA/EMA goedgekeurd en momenteel in gebruik voor de behandeling van eosinofielen-geïnduceerde astma, kunnen informeren om eosinofielen-geïnduceerde schade bij cryptokokkose te verminderen, wat een pad biedt naar gerichte en mogelijk preventieve therapieën.