Antisense oligonucleotiden als therapie voor autosomaal dominante alzheimerziekte (ASOADAD)

Presenilinemutaties zijn de oorzaak van een zeldzame vorm van erfelijke ziekte van Alzheimer (AD). Hoewel de ziekte lijkt op AD, onderscheidt deze zich door het autosomaal dominante overervingspatroon, het zeer vroege begin van de ziekte en de niet-AD aanvullende neurologische problemen die veel van deze patiënten kenmerken. Wij stellen hier voor om deze zeldzame ziekte (ADAD) te behandelen met precisiegeneeskunde die uniek is afgestemd op het pathologische allel. Het behouden van de expressie van het wildtype-allel biedt grote veiligheid voor deze aanpak. Een groot probleem bij antisense-oligonucleotidebehandeling van hersenziekten is de biologische beschikbaarheid. We zullen de antisense-oligonucleotiden echter koppelen aan onze gepatenteerde transferrine-receptor-nanobody-bloed-hersenshuttle die in principe een superieure hersendistributie biedt. Bovendien kan een dergelijk medicijn intraveneus worden toegediend, in tegenstelling tot de omslachtige intrathecale toediening die momenteel wordt gebruikt. In het laatste deel van het project zullen we ons onderzoek uitbreiden naar de >300 verschillende mutaties die ADAD veroorzaken door enkelvoudige nucleotidepolymorfismen te identificeren in het PSEN-nucleaire transcript. Door een reeks antisense oligonucleotiden te genereren die een minimaal aantal SNP's bestrijken, kunnen we voor elke ADAD-patiënt specifiek een oligonucleotide kiezen die zich richt op de SNP in cis met de mutatie en die afwezig is in het wildtype-allel. Dit zal het mogelijk maken om met een panel van ongeveer 8 verschillende oligonucleotiden >90% van de patiënten te bestrijken. We nemen ook een proof-of-conceptstudie op bij niet-menselijke primaten als een laatste preklinische validatie en veiligheidsstudie van onze aanpak. Ons werk zou de basis moeten vormen voor een genezing voor patiënten die getroffen zijn door jonge dementie, en hoop moeten brengen aan deze jonge gezinnen.