Peptides and peptidomimetics: investigation of new and improved methods and techniques.

Korte inhoud:Peptiden en “peptidomimetica” zijn interressante verbindingen voor de on twikkeling van geneesmiddelen. De synthese van peptiden en peptidomimeti ca met dezelfde biologische effecten als hun natuurlijke analoga, maar m et verbeterde stabiliteit, selectiviteit en farmacokinetische eigenschap pen is een actief onderzoeksdomein. De ontwikkeling van dergelijke verbi ndingen is echter duur en tijdrovend. Daarom is er een grote nood aan sn elle methodes en verbeterde synthesetechnieken. In dit werk werden verbe terde methodes en nieuwe technieken voor de ontwikkeling van dergelijke peptiden en “peptidomimetica” onderzocht. Het gebruik van microgolfbestr aling speelde een belangrijke rol tijdens dit onderzoek. Vier geoptimali seerde methoden en technieken worden in deze thesis gepresenteerd. Ten eerste werd een nieuwe zuurgevoelige linker voor de “BAL” vaste fase strategie voor cyclische peptiden ontwikkeld. Deze nieuwe linker is brui kbaar met zowel de Boc als de Fmoc-strategie en is stabiel tijdens de ontscherming van zuurgevoelige zijketenschermgroepen. Splitsing van het gewenste peptide, dat via de nieuwe linker aan het hars gekoppeld is , gebeurt in zuur milieu (TFA/TIS, 95:5) op verhoogde temperatuur (80°C) en onder microgolfbestraling. Het gebruik van deze nieuwe linker gecomb ineerd met microgolfbestraling werd met succes toegepast bij verschillen de stappen voor de synthese van cyclische peptiden. Vervolgens werd een nieuwe, efficiente, gevoelige en betrouwbare test vo or de visuele detectie van harsgebonden primaire en secundaire amines on twikkeld, gebaseerd op 1-methyl-2-(4’-nitrofenyl)-imidazo[1,2-a]pyrim idiniumperchlorate (DESC). De voordelen van deze nieuwe “DESC”-tes t t.o.v. vroeger beschreven testen zijn de hoge gevoeligheid voor primai re en secondaire harsgebonden amines, evenals zijn betrouwbaarheid. Deze nieuwe test is handig voor het volgen van vaste fasereacties tijdens pe ptidesynthese. Deze test kan tevens gebruikt worden voor de visuele dete ctie van harsgebonden thiolen. Ten derde werd een nieuw microgolf-geassisteerd protocol voor de functio nalisering van een niet-peptide “scaffold” ontwikkeld. Dit protocol werd geoptimaliseerd voor de substitutie van 2(1H)-pyrazinonen op de N1-p ositie via Cu(II)-gekatalyseerde koppeling met boronzuren (Chan-Lam reac tie). De reacties werden uitgevoerd op 0ºC onder microgolfbestraling met simultane koeling. Dit bleek heel gunstig te zijn voor de koppelingsrea ctie en tegelijkertijd voordelig voor het voorkomen van ontbinding van d e gevormde verbindingen. Dit laatste werd vastgesteld bij hogere tempera turen. Bovendien werd aangetoond dat de keuze van de base voor deze reac tie een belangrijke rol speelt. Ten slotte werd een nieuwe klasse van ß-turn analoga ontwikkeld d.m .v. een computationele analyse van de furopyrazine “scaffold” die gefunc tionaliseerd werd met een amine- en zuurgroep op de C2- en C7-positie. H et doel was de ontwikkeling van een algemene methode voor de funtionalis ering van de furopyrazine “scaffold” als analogon van een natuurlijke &# 946;-turn. Drie verschillende benaderingen werden getest. We zijn er in geslaagd een analogon te maken van het tripeptide, Ala-Ala-Phe in een be perkte ß-turn conformatie. Een algemene methode met een hoge opbren gst voor de synthese van deze nieuwe klasse ß-turn analoga werd ech ter nog niet ontwikkeld. De recentste resultaten lijken veelbelovend en zullen nog verder worden onderzocht.

Jaar van publicatie:2010

Toegankelijkheid:Closed